3D生物打印行业专利分析研究

王 楠，李 敏

（1.江苏大学科技信息研究所，江苏 镇江 212013；2.江苏省科学技术情报研究所，江苏 南京 210042）

1 3D生物打印产业发展现状

1.1 3D生物打印的概念及分类

本文研究的3D生物打印为广义上的3D生物打印，即服务于生物医疗领域的3D打印（增材制造）。目前3D生物打印主要有3种方式：挤压成型生物打印（Extrusion-based Bioprinting，EBB）、液滴喷射生物打印（Droplet-based Bioprinting，DBB）及激光辅助生物打印（Laser-based Bioprinting，LBB）。

1.2 3D生物打印的发展历程

3D生物打印的发展历程是从2000年左右开始的，美 国Clemson University，University of Missouri，Drexel University等大学的教授最早提出3D生物打印这一技术概念。2002年左右，清华大学颜永年教授率先在国内开展3D生物打印技术研究。2005年，清华大学生物制造团队和美国Drexel大学各自独立发文报道了基于微挤出式的细胞3D打印工作，成为国际上进行这类生物3D打印装备和技术开发的先驱。2013年，徐铭恩团队研发出了国内首台生物3D打印机Regenovo，并成功打印出了肝单元。2016年，四川蓝光英诺生物科技股份有限公司发布其3D打印生物血管成功植入恒河猴体内，实现血管再生，成功完成了全球首例3D打印血管的动物实验。2020年，韩国Rokit Healthcare公司发布全球首款FDA认证生物打印相关系统，3D生物打印随着时间的推移在国内外不断发展。

1.3 国内外3D生物打印的发展现状

1.3.1 3D生物打印最具国际影响力的五大研究机构，美国研究机构占比80%

随着3D打印技术的不断成熟，其在医疗健康领域的应用也在不断加深。除了产业公司，高校和科研院所是推动3D打印研究不断进行和应用于临床实践的重要力量，这些机构很有可能成为划时代的医学进展发源地。3D生物打印领域最具国际影响力的五大研究机构，他们的创新成果几乎可以代表生物3D打印技术发展的最前沿［1］。哈佛大学Wyss研究所很早就用3D打印的方法打印出了布满血管、由各种细胞和细胞间质组成的组织，解决了3D打印生物组织的代谢问题。卡内基梅隆大学（CMU）在2015年推出了3D打印的本科工程课程，同时给学生提供了创造自己独特产品和将自己的设计进行商业化的机会。2017年，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）发表在Biomaterials杂志上的文章显示，使用3D打印机来开发功能性血管网络，可用于推进人工器官和再生疗法的发展。维克森林大学（Wake Forest University）的研究人员和医生曾经创造了世界上首个成功植入人体的实验室人造器官。伍伦贡大学（University of Wollongong，UoW）联合墨尔本St.Vincent’s医院开发了一台引领3D打印新变革的打印机（3Doodler），可以直接将细胞“画”在受伤的骨头或者软骨上，以此来快速完成修复手术。经统计，美国研究机构占比达到了80%。

1.3.2 近五年通过PMA的生物3D打印设备及其申请人汇总，美国公司占比最大

上市前批准（PMA）是FDA对科学和法规的审查过程，以评估Ⅲ类医疗器械的安全性和有效性。PMA是FDA要求的最严格的器械营销申请，在营销器械前，申请人必须获得其PMA申请的FDA批准。PMA批准是基于FDA的决定，PMA包含足够的有效科学证据，以确保该设备对其预期用途是安全有效的。批准的PMA实际上是授予申请人（或所有者）允许营销器械的私人许可，近五年通过PMA的部分生物3D打印设备及其申请人如表1所示。

表1 近五年通过PMA的部分生物3D打印设备及其申请人

经过汇总，一共是4家公司，分别是百多力（BIOTRONIK，INC.）、Hologic（HOLOGIC，INC.）、GE Healthcare及美国美敦力公司（Medtronic，Inc.）。

百多力（BIOTRONIK,INC.）是一家全球性医疗设备公司，提供治疗心脏与血管内疾病的产品和服务。公司拥有数千名分布在100多个国家或地区的员工，是心脏节律控制、电生理学和血管介入领域的领先医疗技术创新者，主要包括3个研究领域。（1）心脏节律控制：在此领域侧重于开发创新型心脏病疗法和技术。产品组合包括用于心律失常患者的起搏器、植入式除颤器和电极导线以及外部远程监测系统。（2）电生理学：可为诊断和治疗心律失常患者提供最先进的解决方案。（3）血管介入：可为心血管或下肢血管疾病患者提供包括支架、球囊导管和导丝在内的全面产品组合。

Hologic（HOLOGIC，INC.）是世界闻名的服务于妇女健康的诊断产品、医学影像系统和外科产品的开发、生产和供应商，其核心业务主要集中在乳腺健康诊断、妇女外科手术和骨骼健康。

GE Healthcare是全球领先的医疗技术和数字解决方案创新者，通过其Edison智能平台支持的智能设备、数据分析、应用程序和服务，使临床医生能够做出更快、更明智的决策。该公司拥有超过100年的医疗保健行业经验，在全球约有50 000名员工，在生态系统的中心运营，致力于精准医疗、数字化医疗保健，帮助提高生产力并改善全球患者、医疗服务提供者、医疗系统和研究人员的成果。

美国美敦力公司（Medtronic，Inc.）成立于1949年，总部位于美国明尼苏达州明尼阿波利斯市，是全球领先的医疗科技公司，致力于为慢性疾病患者提供终身的治疗方案。美敦力主要产品覆盖心律失常、心衰、血管疾病、心脏瓣膜置换、体外心脏支持、微创心脏手术、恶性及非恶性疼痛、运动失调、糖尿病、胃肠疾病、泌尿系统疾病、脊椎疾病、神经系统疾病及五官科手术治疗等领域。

1.3.3 近五年获得510（k）上市前通知的设备名称及申请人汇总，欧美国家占比较高

510（k）亦称为上市前通知（Premarket Notification，PMN），对应在《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&CAct）第510节第k条的规定［2］。510（k）是指：首次上市的医疗器械或已上市但有显著改变的医疗器械应该在正式上市前由企业向FDA证明该器械与已合法上市的参照器械在安全性和有效性上是实质等同的（Substantially Equivalent，SE）。近五年获得510（k）上市前通知的部分设备名称及申请人汇总表如表2所示。

表2 近五年获得510（k）上市前通知的部分设备名称及申请人汇总

排名第一的是EWOO SOFT Co.Ltd.，EWOO SOFT不仅为客户提供牙科软件解决方案，还为数字牙科活动提供了新的和改进的体验。2003年，EWOO SOFT发布了其第一款牙科成像软件-EasyDent。现在，EWOO SOFT拥有全套牙科成像软件，全球各地的牙医都在使用它。由图1可见，公司2015—2016年获得的上市前通知的设备数逐渐增加，处于上升期，2018—2020年增速较为平缓，处于稳定期。

图1 EWOO SOFT Co.Ltd.公司510（k）趋势

排名第二的是PreXion Corporation，它是日本专业从事医学影像研究和开发的公司。公司自2007年由TeraRecon公司独立成立以来，一直在美国和其他国家开发和销售牙锥束CT。PreXion推出了“PreXion 3D Elite”，它提供了世界上最快的数据重建时间。此后，为了进一步拓展美国市场，PreXion开始销售美国独家车型“PreXion 3D Excelsior”。由图2可知，2015—2018年公司获得的上市前通知的设备数逐渐增加，处于上升期，2019—2020年增速较为平缓，处于稳定期。

图2 PreXion Corporation公司510（k）趋势

排名第三的是Medicrea International SA，其在法国和国际上设计、制造和分销脊柱植入物，其用于颈椎的植入物还包括IMPIX-MANTA+，这是一种无菌PEEK Optima颈椎椎间融合器，其中预先装有合成骨替代物。由图3可知，2017年和2018年公司获得的上市前通知的设备数均为1，处于稳定期；2018—2019年设备数逐渐上升，处于上升期；2019—2020年又趋于稳定。

图3 Medicrea International SA公司510（k）趋势

排名第四的是CoreLink,LLC，其内部设计、制造和分销高质量脊柱植入系统的综合组合，并利用这种独特的垂直整合水平，与客户合作，以提升质量和价值。CoreLink致力于为外科医生及其团队提供最有效的器械和植入物。由图4可见，2017—2018年公司获得的上市前通知的设备数逐渐增加，处于上升期，2018年达到峰值，2018—2020年增长数减少，处于缓慢增长期。

图4 CoreLink,LLC公司510（k）趋势

1.4 3D生物打印的政策支持

在现代医疗领域，3D打印技术正在改变着医疗手段和模式，推动医学发展甚至重塑医疗行业。2013年以来，世界各国纷纷出台3D生物打印的激励政策和发展规划，如：欧盟委员会《制造业的未来：2015—2020战略报告》指出将重点发展生物材料、仿生材料和人工假体制造技术；美国在《2020年制造技术的挑战》将生物制造列为11个主要发展方向之一；日本将用于辅助医疗和手术的3D打印器官模型的费用纳入标准医疗保险支付范围。

然而，由于我国之前没有3D打印医疗应用相关的政策，缺乏相关的审批认证制度方案，导致此先进技术，医生想用、患者想用，却由于政策法规原因而不能使用。为促进3D打印行业健康良好的发展，目前我国3D打印医疗器械的相关行业标准已经陆续公布，包括2013年的《信息化和工业化深度融合专项行动计划（2013—2018年）》［3］，2015年的《国家增材制造产业发展推动计划（2015—2016年）》［4］，2017年的《增材制造产业发展行动计划（2017—2020年）》，2019年的《定制式增材制造医疗器械的互联网实现条件的通用要求团体标准》［5］，2020年的《增材制造标准领航行动计划（2020—2022年）》等［6］，还有一批也在制定当中。相信将会为国内3D打印行业及医疗相关的应用指明方向，帮助行业快速健康地发展。

1.5 3D生物打印未来的发展趋势：未来5～10年将不断走向成熟

3D生物打印目前主要目的是解决移植器官来源有限的问题，目前的器官移植只能通过器官捐赠来实现，因此器官移植的需求量是非常大的。3D生物打印技术的出现，极有可能拯救很多生命，但是目前的打印器官结构较为简单，不能模拟心脏、肝脏以及肾脏等复杂内脏器官的功能。

3D打印技术的价格在下降，多家技术公司例如Aspect Biosystem，Cellink正在积极开发新的打印机来降低打印成本。3D生物打印提供了个性化的医疗选择，通过CT、MRI可以个性定制医疗器械、义肢，从而满足病人的需求。3D打印用于药物制剂领域是全新的发展方向，组织工程技术、抗菌药物和可吸收性生物材料的完美契合将开启临床治疗新途径。药物制剂打印技术、聚合物、纳米粒子、微流控芯片等是3D打印药物领域的研究重点。在未来的5～10年，3D生物打印技术应该能逐渐走向成熟。

2 3D生物打印专利技术分析

2.1 数据来源

笔者在德温特创新数据库（Derwent Innovation）中，以CTB=（（3D bio-printing technology）or（3D bioprinting）or（3D bio-printing）or（biological 3D printing）or（biological printing）or（bio-3DP）or（threedimensional bioprinting））为检索式进行检索，CTB代表标题、摘要、权利要求，检索日期为2021年4月30日，检索后将专利信息按申请号归并，得到731个申请号。

2.2 结果分析

2.2.1 专利申请年分布

根据专利年申请变化可以看出，3D生物打印技术领域专利申请整体呈上升趋势，如图5所示。从年度分布看，2010—2013年专利年申请量在10件以内，该领域尚未引起研究人员的足够重视，发展处于萌芽期；2014年以后，专利年申请量突破10件，2018年后迎来爆发式增长，2019年专利申请量达到186件。2013年以来，世界各国纷纷出台3D生物打印的激励政策和发展规划，如：欧盟委员会《制造业的未来：2015—2020战略报告》指出将重点发展生物材料、仿生材料和人工假体制造技术；美国在《2020年制造技术的挑战》将生物制造列为11个主要发展方向之一；日本将用于辅助医疗和手术的3D打印器官模型的费用纳入标准医疗保险支付范围。在多项政策与规划发展的引导和推动下，专利申请量快速增加。

图5 专利申请数趋势

2.2.2 技术申请类别

从技术类别看，B33Y（附加制造，即三维（3D）物品制造，通过附加沉积、附加凝聚或附加分层，如3D打印、立体照片或选择性激光烧结）专利申请量最大，其代表了该领域属于附加制造的技术范畴，即三维（3D）物品制造；A61L是材料或消毒的一般方法或装置，C12是生物化学的技术范畴，C12N，C12M，C12Q均进入前20位；B29C（塑料的成型或连接；塑性状态物质的一般成型；已成型产品的后处理，例如修整；制作预型件；通过将原本不相连接的层结合成为各层连在一起的产品来制造层状产品）为该领域共性技术，该技术类别研究起步较早，持续时间最长，是研究人员持续关注的重要领域，如图6所示。生物医疗领域A61大类（医学或兽医学；卫生学）布局较多，A61K，A61F，A61L，A61P等小类均进入前20位。

2.2.3 专利申请国家/地区代码

专利申请国家/地区代码排名前10的是中国、世界知识产权组织、美国、欧洲专利组织、韩国、日本、加拿大、澳大利亚、印度、新加坡，如图7所示。前3名中国、世界知识产权组织、美国的专利占比较高，其中第1名中国的占比是第2名世界知识产权组织的5.7倍。

图7 专利申请国家/地区代码

2.2.4 专利权人（申请人）

专利权人（申请人）排名前10的是ORGANOVO INC，CELLINK AB，ASPECT BIOSYSTEMS LTD，REVOTEK CO LTD，Sichuan Revotek Co.,Ltd.，UNIV MISSOURI，T&R BIOFAB CO LTD，SICHUAN REVOTEK BIOTECHNOLOGY CO LTD，UNIV OREGON HEALTH&SCIENCE，AGENCY SCIENCE TECH&RES，如图8所示。

图8 专利权人（申请人）排名

排名第一的ORGANOVO INC是一家早期生物技术公司，致力于开发和利用高度定制的3D人体组织作为健康和患病人类生物学的动态模型进行药物开发。该公司的专有技术被用于构建功能性3D人体组织，该3D人体组织模仿了天然人体组织组成、结构、功能和疾病的关键方面。Organovo的进步包括特定细胞类型的区室、普遍的细胞间紧密连接和微血管结构的形成。

排名第二的CELLINK AB是一个由企业家、科学家、工程师和3D生物打印领域具有开拓精神的人士组成的团队。自成立以来，CELLINK就一直致力于再生医学的发展。为了满足全世界组织工程和再生医学以及生物材料研究者的需求，CELLINK在组织工程、生物材料、机器人自动化和用户需求领域蓄积了丰富的知识和大量的操作方法。2019年，CELLINK宣布与微重力制造专家Made In Space进行战略合作，标志着CELLINK对在微重力条件下进行3D生物打印的全面承诺，为国际空间站上知识储备的增长做出了贡献。

排名第三的ASPECT BIOSYSTEMS LTD将微流控技术和3D生物打印的功能结合起来，以推动医学研究和生物打印疗法的开发，从而挽救生命并让人们更健康。ASPECT BIOSYSTEMS LTD正在创建针对性的生物打印疗法产品，以实现3D生物打印组织改变治愈损伤和疾病的方式。

3 结语

中国3D生物打印技术起步虽晚于国外，但近年来发展迅速，专利申请量已遥遥领先其他国家，但专利质量和影响力相对有限，有关部门应当强化对该领域专利审查的监督和管理，推进该领域专利质量的整体提升。从产业发展看，美国领先优势明显，表现在美国企业拥有代表核心技术的高被引专利数量较多，研究与市场需求紧密结合，产业基础与市场发展相对成熟。国内合作除了在高校、科研院所间展开，还可以增强与企业的合作，加强成果转化。同时，国内企业可以多与高校、科研院所合作，提升其产品开发、技术升级与市场竞争力。此外，国内机构较多缺乏全球化竞争意识，与国外的领先机构合作较少，国内企业可积极走出国门，拓展国际化合作，进一步提升国际竞争力。

该报告仅从专利信息视角对3D生物打印的全球竞争态势进行分析，并没有充分结合该领域的国家政策、相关产业及企业统计数据，因此研究尚存在些许不足。未来可以从政策视角结合产业发展的相关数据对该领域进行深入研究，以进一步发现3D生物打印技术的发展趋势与竞争格局，为相关企业和部门科学制定专利发展战略提供参考依据。