结节性硬化症合并甲状腺乳头状癌一例

达娃卓玛 王雨晨 刘士强 夏耘

病人，男性，42岁。因发现颈部肿块5年余，呼吸困难半个月于2021年3月26日入院。8年前因双肾占位性病变在外院行双肾错构瘤切除术，3年前在本院再次行右肾错构瘤切除术，并根据病人病史诊断该病人为结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)。病人5年前体检发现颈部肿块，肿块无疼痛，无怕热多汗、易饥多食等症状，当时认为是单纯的甲状腺结节，未予特殊治疗。本次因肿块压迫气管出现呼吸困难，吞咽异物感等症状就诊，门诊甲状腺穿刺细胞学检查结果考虑甲状腺乳头状癌。体格检查： 神清，精神可，双侧鼻翼可见多发血管纤维瘤，双侧甲状腺Ⅲ度增大，双侧甲状腺可及肿块，质韧，无压痛，随吞咽活动。入院后辅助检查示：血常规、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能等正常。甲状旁腺激素(PTH)>0.074 5 ng/ml、甲状腺球蛋白(TG)>500 ng/ml。腹部增强CT：双肾多发混杂密度灶，考虑血管平滑肌脂肪瘤，双肾多发囊肿，双肾多发高密度影，考虑结石或钙化，肝右后叶混杂密度影，考虑血管平滑肌脂肪瘤，肝右前叶异常强化灶，考虑血管瘤可能，肝右后叶下段钙化灶，回盲部肠系膜淋巴结增多(图1)。甲状腺彩超： 甲状腺左 叶实质性病灶伴钙化，甲状腺双侧叶多发囊实混合性病灶伴钙化(4c类)，双侧颈部多发淋 巴结肿大，部分伴钙化(转移癌可能)(图2)。双侧颈部淋巴结穿刺细胞学检查结果示： 考虑甲状腺乳头状癌淋巴结转移。术前诊断为甲状腺乳头状癌伴双侧颈部淋巴结转移。于2021年4月7日行双侧甲状腺全部切除术+双侧颈部功能性淋巴结清扫术，术后病理结果示(图3)：(双侧)甲状腺乳头状癌(左侧主癌灶三处最大径分别为： 2 cm、0.6 cm和0.7 cm ，周围甲状腺内可见多处散在癌灶，右侧癌结节两处，最大径分别为4 cm、0.3 cm，可见侵犯甲状腺被膜、神经、甲状腺外组织； 切片中脉管侵犯； 中央区淋巴结： 13/13枚，左颈侧方淋巴结7/23枚，右颈侧方淋巴结4/11枚癌转移；免疫组化：BRAF(+),CD34,CD31,ERG和D2-40(脉管+)；术后行左甲状腺素钠片抑制疗法治疗，131I治疗。

A、B：甲状腺肿块彩超；C：颈部淋巴结彩超

图3 甲状腺乳头状癌组织病理学结果(HE×40)

讨论根据 2012年国际结节性硬化症共识会议标准[1]。本例病人双肾多发血管平滑肌脂肪瘤，肾脏多发囊肿，肝脏血管平滑肌脂肪瘤，颜面部见多发血管纤维瘤，符合TSC诊断。甲状腺术后病理诊断为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)，确诊为TSC合并PTC。

TSC是一种常染色体显性遗传的多系统性疾病[2]，将近2/3的TSC病人是由TSC1基因和TSC2 基因的突变而过度激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路。导致各种器官肿瘤的形成，例如心脏横纹肌瘤，肾错构瘤，室管膜巨细胞星形胶质瘤，及内分泌系统疾病类似胰岛素瘤，垂体瘤，甲状腺瘤。报道并发的恶性肿瘤常有肾细胞癌，乳腺癌，甲状腺癌等[3]。TSC与PTC发病机制间的相关性尚不明确，有研究显示，在神经胶质元混合肿瘤中BRAF V600基因突变与mTOR信号通路的激活相关[4]。而在PTC中BRAF基因最常见的是V600E突变，发生率约为45%。因此TSC并发PTC是否也与BRAF基因突变相关，有待进一步研究。

TSC引起的疾病除了对症治疗外，常用mTOR抑制剂治疗，其中以西罗莫司和依维莫司为代表[5]。mTOR抑制剂治疗各种肿瘤的有效性和安全性得到了证实，例如肾脏血管平滑肌脂肪瘤，心脏横纹肌瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤与癫痫[6]。虽有1例关于甲状腺未分化癌对mTOR抑制剂具有敏感性并得到了18个月缓解的报道[7]，但目前关于mTOR抑制剂治疗TSC并发的PTC无相关报道。对于TSC合并PTC的mTOR抑制剂治疗无相关循证学依据。

本例病人双侧甲状腺癌并淋巴结转移以手术治疗为主，术后行131I，左甲状腺素钠片抑制性治疗，建议服用mTOR抑制剂治疗。

在结节性硬化症增加疾病意识登记(tuberous sclerosis registry to increase disease awareness,TOSCA)系统里所报道TSC并发的恶性肿瘤中，甲状腺恶性肿瘤占15%[8]。然而通常关于甲状腺的相关检查并不算TSC病人常规监测，因此TSC病人很容易忽视掉并发的PTC，导致漏诊，延误诊断，使PTC治疗难度加重，手术危险性增加，预后也更差。如本例TSC病人诊断甲状腺结节多年，但耽搁多年后才确诊是PTC， 此时该病人已出现双侧颈部淋巴结转移，包膜，脉管，神经侵犯等高危因素。