脂类水平与成人细菌性社区获得性肺炎的关系

陈林均， 郑玲玲， 吴文伟， 李晨， 陈小玲， 陈艳

脂类是身体储能和供能的重要物质，也是生物膜的重要结构成分。以往脂类代谢的研究总是与心脑血管疾病紧密联系在一起，但越来越多的研究发现，脂类代谢产物参与了许多生理病理过程的调节，对于生命活动及疾病的防治具有重要意义[1-2]。

肺部感染是指各类病原体(细菌、病毒、真菌等)引起的气管-支气管和肺实质的感染，亦称下呼吸道感染或支气管-肺部感染，是一种常见的临床疾病，以细菌性肺炎最为常见。细菌感染过程中，机体会释放大量的炎症介质。研究表明，炎症介质与脂类代谢异常密切相关，可从脂类的合成、结构及氧化还原等方面影响脂质功能的稳态[3]。在感染性疾病(尤其是细菌感染)中，脂类代谢是如何参与其中并起到什么作用，目前仍值得探索。降钙素原(procalcitonin, PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、外周血白细胞(white blood cell, WBC)计数是用于评估感染(尤其是细菌性)炎症水平的经典指标，通过分析细菌性肺炎患者上述指标与血清脂类水平的相关性，可从侧面反映细菌感染的严重程度与脂类水平的关系。为探讨成人细菌性社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)与脂类代谢的关系，本研究回顾性分析2019年 6月—2020年11月笔者医院呼吸内科及感染科收治的183例细菌性CAP患者的临床资料，以期为细菌性CAP患者的防治提供新思路。

1 对象与方法

1.1 对象 183例中，男性109例(59.56%)，女性74例(40.44%)，年龄(65.64±16.11)岁。呼吸科收治131例，感染科收治52例；合并高血压病88例(48.09%)，糖尿病36例(19.67%)，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)18例(9.84%)。39例(21.31%)患者治疗前长期服用降脂药物，其中服用阿托伐他汀21例(11.48%)，氟伐他汀10例(5.46%)，瑞舒伐他汀6例(3.28%)，辛伐他汀2例(1.09%)。细菌性CAP的诊断参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》(简称《指南》)[4]。入选标准：(1)经临床症状、肺部影像学和痰培养确诊为细菌性肺炎；(2)临床症状及肺部影像学表现符合细菌性肺炎但缺乏病原学依据(痰培养阴性)的患者，单用抗生素抗感染治疗3 d后，症状(发热、咳嗽、咳痰)、体征(呼吸音及肺部啰音)及炎症指标(PCT、CRP、ESR或WBC)得到明显改善，且排除应用抗生素有效的非典型病原体(如支原体、衣原体)感染引起的肺炎者。排除标准：(1)重症肺炎，诊断标准参考《指南》[4]，符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断。主要标准：需要气管插管行机械通气治疗；脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准：呼吸频率≥30次/min；氧合指数≤250 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)；多肺叶浸润；意识障碍或定向障碍；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收缩压<90 mmHg，需积极液体复苏。(2)院内获得性肺炎，即入院48 h后所患的肺炎。(3)各种恶性肿瘤化疗或结缔组织病后继发的肺部感染。(4)节食患者。

1.2 方法 通过住院病历收集患者的基本信息及临床资料，包括痰培养结果以及入院时的血脂、CRP、PCT、ESR和外周血WBC。采用免疫比浊法测定血脂和CRP。血脂正常参考值如下：胆固醇(cholesterol， CHOL)3.4～6.1 mmol/L，甘油三酯(triglyceride， TG)0.4～1.86 mmol/L，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)0.9～1.9 mmol/L，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)1.1～3.5 mmol/L，载脂蛋白A1(apolipoprotein A1， ApoA1)1.2～1.76 g/L，载脂蛋白B(apolipoprotein， ApoB)0.6～1.1 g/L；CRP的正常参考值为0～8 mg/L。采用电阻法测定WBC，正常参考值为4×109～10×109L-1。采用化学发光免疫法检测PCT，正常参考值为0～0.051 ng/mL。采用魏氏法检测ESR，正常参考值为0～15 mm/h。患者入院当日行痰培养后予抗生素抗感染治疗。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计算相关系数r，并作拟合曲线，控制变量为性别、年龄、糖尿病、高血压病、冠心病、体质量指数(body mass index, BMI)、口服降脂药。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 细菌性CAP患者PCT与血脂的关系 在剔除了性别、年龄、基础病(糖尿病、高血压病、冠心病)、BMI、口服降脂药等因素的影响后，183例患者的PCT与CHOL和LDL均呈负相关(P<0.05，表1，图1)。

表1 细菌性CAP患者PCT与血清脂类指标的关系Tab.1 The relationship between PCT and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

PCT：降钙素原；CHOL：胆固醇；LDL：低密度脂蛋白。A：PCT与CHOL的拟合曲线，曲线方程为Y=-0.145X-0.348；B：PCT与LDL的拟合曲线，曲线方程为Y=-0.190X-0.449。图1 PCT与CHOL和LDL的拟合曲线Fig.1 The curve estimation of PCT and CHOL or LDL-cholesterol

2.2 细菌性CAP患者ESR与血脂的关系 183例患者的ESR与血清HDL和ApoA1均呈负相关(P<0.05，表2，图2)。

表2 细菌性CAP患者ESR与血清脂类指标的关系Tab.2 The relationship between ESR and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

ESR：红细胞沉降率；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：载脂蛋白A1。A：ESR与HDL的拟合曲线，曲线方程为Y=-0.366X+1.844；B：ESR与ApoA1的拟合曲线，曲线方程为Y=-0.648X+2.068。图2 ESR与HDL和ApoA1的拟合曲线Fig.2 The curve estimation of ESR and HDL-cholesterol or ApoA1

2.3 细菌性CAP患者CRP与血脂的关系 183例患者的CRP与血清CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB均呈负相关(P<0.05，表3，图3)。

表3 细菌性CAP患者CRP与血清脂类指标的关系Tab.3 The relationship between CRP and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

CRP：C反应蛋白；CHOL：胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ApoA1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B。A～E：分别为CRP与CHOL、HDL、LDL、ApoA1、ApoB的拟合曲线，曲线方程分别为Y=-0.194X+2.018；Y=-0.758X+2.034；Y=-0.2X+1.752；Y=-1.26X+2.409；Y=-0.358X+1.545。图3 CRP与CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB的拟合曲线Fig.3 The curve estimation of CRP and CHOL, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ApoA1 or ApoB

2.4 细菌性CAP患者WBC与血脂的关系 183例患者外周血WBC与血清ApoA1呈负相关(P<0.05，表4，图4)。

表4 细菌性CAP患者外周血WBC与血清脂类指标的关系Tab.4 The relationship between peripheral blood WBC and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

WBC：白细胞；ApoA1：载脂蛋白A1。曲线方程为Y=-0.116X+0.992。图4 WBC与ApoA1的拟合曲线Fig.4 The curve estimation of WBC and ApoA1

3 讨 论

脂类代谢异常是指脂类物质在体内合成、分解、消化、吸收、转运发生异常，使各组织中脂质过多或过少，从而影响身体的功能。越来越多的研究发现，感染的发生发展与脂类代谢异常密切相关[3]，但脂类代谢与细菌性CAP的关系目前尚无相关文献报道。本研究收集183例细菌性CAP病例，将性别、年龄、糖尿病、高血压病、冠心病、BMI、口服降脂药等可能影响血脂水平的因素设为控制变量，采用偏相关分析研究脂类与经典的细菌感染指标(PCT、ESR、CRP和WBC)的相关性，以探讨成人细菌性CAP与脂类代谢异常的关系。细菌性CAP是临床常见病，当前其诊断主要依赖于患者的临床症状、影像学资料和痰培养结果。临床上细菌性CAP通常需进行针对性抗生素治疗，由于痰培养需数日后才能出结果，一些非细菌性CAP可能先进行经验性抗感染治疗，从而造成抗生素滥用，增加耐药菌的产生，也加重患者的经济负担[5]。本研究通过探讨细菌性CAP患者炎症指标与脂类水平的关系，找到提高细菌性CAP诊断和治疗的有效性指标，从而减少抗生素的过度使用及耐药菌的产生。

FANG等[6]采用大肠杆菌诱导小鼠急性肺部感染，发现感染组游离脂肪酸和TG含量增加，认为大肠杆菌感染后，肝脏脂质代谢紊乱通过激活SREBP-1c相关脂质合成途径、抑制PPARα相关脂肪酸氧化途径而加剧。但本研究发现，细菌性CAP患者的PCT、ESR、CRP及外周血WBC等炎症相关指标与TG的相关性并无统计学意义。可见TG并不能作为评估细菌性CAP病情严重程度的指标。该结论与上述文献不一致，原因可能是细菌性CAP的病原体多种多样，不同病原体可能引起不同的改变。

研究发现，血培养阳性的脓毒症和菌血症的患者，CHOL水平显著降低[7]；SHARMA等[8]也发现，脓毒血症患者的CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB水平比健康志愿者明显降低。本研究结果显示，细菌性CAP患者血清CHOL水平与血PCT及CRP水平呈负相关，即肺部炎症越重，血清CHOL水平越低。据报道，当细胞受刺激时会产生质膜筏，而质膜筏的组装是由CHOL和鞘脂长饱和酰基链的相互作用驱动的，质膜筏合并成更大的平台，促进部分受体与其相应的信号分子相互作用。这种作用模式常见于免疫受体，包括T细胞受体(TCR)、Fcγ受体IIa(FcγRIIa)、B细胞受体(BCR)和Fcε受体I(FcεRI)[9-10]。推测血清CHOL高的患者，生成质脂筏的原料更富足，有利于质脂筏的生成，最终促进免疫受体与信号相结合，从而加速机体对病原微生物的清除。

HDL主要参与从外周组织将CHOL逆向转运到肝脏。GUO等[11]通过脓毒症小鼠模型的研究发现，ApoA1敲除的小鼠发生脓毒症时，脂多糖清除率较低，皮质酮生成减少，白细胞募集功能受损，认为HDL对脓毒症患者具有保护作用。由游离花生四烯酸代谢的氧化脂肪酸可作用于小肠内皮细胞或肠上皮细胞。这些细胞通过产生作用于肝细胞或巨噬细胞的细胞因子，导致急性期蛋白的产生。正常的HDL或ApoA1模拟肽会阻断这一过程。然而，如果急性期反应建立，正常的HDL会转化为急性期HDL，从而失去抑制这一过程的能力，甚至可能与细胞相互作用而放大急性期反应[12-13]。本研究结果显示，细菌性CAP患者ESR及CRP与HDL均呈负相关，可能与感染导致CHOL逆向转运及普通HDL大量转化为急性期HDL有关。ApoA1作为HDL的重要组成成分，与ESR及CRP也呈负相关，但外周血WBC计数与ApoA1水平呈负相关，这与GUO等[11]的研究结果不符。APoA1在体内可阻止T淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用，抑制各种炎症因子的产生，从而限制炎症的瀑布效应，发挥抗氧化作用[14]。可见WBC计数与ApoA1水平呈负相关可能与相对高水平的APoA1可抑制炎症反应有关。

ApoB是与VLDL和LDL相关的主要结构蛋白。每个VLDL是由一分子的ApoB、多拷贝的其他载脂蛋白以及不同数量的脂质(主要是TG)组成。LDL能结合并中和革兰阴性菌脂多糖及革兰阳性菌脂磷壁酸[15]。GAGLIONE等[16]报道，在人类ApoB(残基887～922)中发现2种新的宿主防御肽，它们被发现具有广谱抗菌活性，但对真核细胞既无毒性也无溶血作用。有学者通过对缺乏脂蛋白的小鼠进行研究发现，由于缺乏脂蛋白，肺部的ApoB水平显著降低，可损害肺部感染早期肺部先天防御机制，致使金黄色葡萄球菌肺炎小鼠炎症较对照组加重[17]。本研究也发现，细菌性CAP患者血清LDL与PCT和CRP呈负相关，ApoB水平与CRP呈负相关，这一结果可能与上述LDL和ApoB的抗菌作用有关。

综上所述，细菌性CAP患者血清CHOL、LDL、HDL、ApoA1和ApoB水平随炎症加重而降低。这一结果为进一步阐明机制的基础研究或动物实验奠定了基础。本研究仍存在以下不足之处：(1)本研究为单中心回顾性研究，易造成偏倚。(2)由于是回顾性数据，若能取得患者治愈后的血脂水平，将更有意义。