非肌层浸润膀胱癌二次电切的临床意义及肿瘤复发的危险因素分析

程柏松， 陈锦华， 陈剑晖， 周凯， 罗炜， 郑松

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全身恶性肿瘤的第10位，在男性居第6位，而死亡率居男性第9位[1]。2015年，我国膀胱癌发病率位居全身恶性肿瘤第13位，其中男性发病率8.83/100 000，位居第7位[2]，严重威胁人类的生命和健康。非肌层浸润膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)是指肿瘤局限于黏膜(Ta、Tis)或黏膜下层(T1)，约占膀胱癌的75%[3]。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)联合术后膀胱灌注化疗或免疫治疗是NMIBC的主要治疗方法，而TURBT存在肿瘤切除不彻底、病理分级和分期低估以及复发率高等不足。近年来，国内外相关指南推荐，针对部分NMIBC患者进行二次电切，以求彻底切除肿瘤并进行准确分期，从而降低复发率。本研究回顾性分析2013年5月—2020年3月接受二次电切的103例NMIBC患者的临床资料以及术后初次复发时间，探讨二次电切的临床意义以及影响肿瘤复发的危险因素。

1 对象与方法

1.1 对象 103例中，男性81例，女性22例，年龄(61.9±11.5)岁(31～77岁)，随访资料均完整。单发40例，多发63例；肿瘤大小(27.2±17.8) mm，直径≥3 cm 50例，<3 cm 53例。根据国际抗癌联盟(UICC)关于膀胱癌的TNM分期第8版进行分期，Ta期26例，T1期77例；病理分级采用WHO 2004分级标准，低级别19例，高级别84例。患者均行彩超、增强CT或MR检查，均无上尿路积水及占位。

二次电切的适应证参考2014年《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》：(1)首次电切不充分；(2)首次电切标本无肌层；(3)T1肿瘤；(4)G3(高级别)肿瘤，单纯原位癌除外。

1.2 治疗方法 患者均在全麻下取膀胱截石位，术前全面检查膀胱，了解肿瘤的位置、数目、大小、是否有蒂、是否侵犯输尿管口。如肿瘤靠近输尿管口，则提前留置双J管，以防术中输尿管口损伤。切除范围距肿瘤2 cm，深达肌层。肿瘤切除完毕，均于创面基底做多点活检后电凝止血。术后均常规行即刻膀胱灌注化疗及维持灌注化疗(剔除采用卡介苗行膀胱灌注的病例)，灌注药物为吉西他滨或吡柔比星(均为指南推荐用药)。二次电切时间(40.9±17.5)d(20～102 d)；方法：先全面检查膀胱各壁，再切除首次电切创面瘢痕至肌层。术后均行膀胱灌注化疗，方法同首次电切术后。

1.3 统计学处理 数据采用Excel 2016录入整理，采用SAS 9.1和SPSS 26.0软件进行统计分析。患者按复发与否进行分组，两组计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验和校正χ2检验，等级资料采用Ridit分析；对生存数据先进行Log-rank检验，后对相关指标进行COX逐步回归分析，查找影响生存的相关因素。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 手术均顺利完成，未发生膀胱穿孔、严重出血等并发症。首次电切标本不含肌层43例，含肌层60例；肿瘤切除后基底活检阴性97例，阳性6例。二次电切无肿瘤残留74例，肿瘤残留29例，阳性率28.2%(29/103)，其中Ta期阳性率23.1%(6/26)，T1期29.9%(23/77)；单发肿瘤阳性率30.2%(13/43)，多发肿瘤26.7%(16/60)。29例残留肿瘤病例均未发现肌层浸润，其中Tis期1例，Ta期19例，T1期9例(其中2例首次电切为Ta期)。术后均予膀胱灌注化疗，并定期行膀胱镜检查及彩超或CT检查，直到肿瘤复发。截至2021年1月，共有18例复发，3例进展为肌层浸润膀胱癌(行膀胱癌根治手术)，15例仍为NMIBC(行TURBT手术)。

2.2 影响肿瘤复发的计数和计量指标 复发组与未复发组比较，在二次电切阳性与否、性别、分期、分级、肌层、基底活检阳性与否、二次分级和二次分期分布均一致，差别无统计学意义(表1)。两组患者的年龄、肿瘤大小、肿瘤数目和二次电切时间均相当，差别无统计学意义(表2)。

表1 各计数指标统计结果Tab.1 Statistical results of counting data

表2 各计量指标统计结果Tab.2 Statistical results of measurement data

2.3 影响肿瘤复发的多因素分析 在单因素分析的基础上，对二次电切阳性与否、性别、分期、分级、肌层、基底活检阳性与否、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目和复发与否、复发时间等因素采用COX风险比例回归模型的多因素分析。结果显示，肿瘤数目与术后是否复发相关，提示肿瘤数目可能是复发的影响因素(表3)。将纳入标准定为0.10，排除标准定为0.05，采用前进似然比法进行COX回归分析，结果显示，肿瘤数目是术后复发与否的独立预后因素(RR=1.178)。

表3 自变量单变量分析的COX回归分析结果Tab.3 Results of COX regression analysis of independent variable univariate analysis

二次电切阳性患者的病理分期属于等级资料，采用Ridit分析，其余指标采用χ2检验或校正χ2检验。

3 讨 论

TURBT联合术后膀胱灌注化疗是治疗NMIBC 的重要方法，可切除肉眼可见的全部肿瘤，从而进行肿瘤浸润深度和细胞分化程度等病理分析，具有创伤小、手术时间短以及术后恢复快等特点，但术后肿瘤残留、易复发的缺陷，仍长期困扰着泌尿外科医生和患者。部分患者初次电切术后3个月复查膀胱镜即发现新发肿瘤，原因主要是TURBT手术时，膀胱顶壁、前壁及颈部等盲区容易漏检肿瘤，另外，手术时需要切碎肿瘤导致扁平的原位癌检出率降低，而切碎肿瘤过程中出血造成视野模糊也会影响术者对肿瘤边缘和基底的判断[4]。

文献报道，首次电切术后肿瘤残留率为4%～78%，与肿瘤的分期和数目相关[5-6]。1999年，HERR[7]首次报道了对150例NMIBC患者行二次电切手术，发现76%患者有肿瘤残留。KAMIYA 等[8]对198例高级别NMIBC患者进行二次电切手术，发现87例(44%)肿瘤残留，且T1期肿瘤术后残留率比Ta期高；另外，5例(3%)初次电切为T1期的患者，二次电切术后病理升为T2期并接受了膀胱癌根治手术。在另一个前瞻性研究中，DIVRIK等[9]发现，肿瘤残留率与肿瘤数目、大小相关，单发肿瘤残留率为22.6%，多发肿瘤则高达44.2%；直径<3 cm的肿瘤残留率为18.9%，>3 cm的为42%。本组病例二次电切阳性率28.2%，其中Ta期 23.1%，T1期29.9%；单发肿瘤30.2%，多发肿瘤26.7%；2例初次电切为Ta期的病例，二次电切后升为T1期；未发现肌层浸润的肿瘤。可见二次电切可及时切除首次电切后残留的肿瘤，有效降低因肿瘤残留造成的复发。

目前，二次电切的手术时机尚未统一。KIM等[10]认为，符合适应证的患者术后立即行二次电切手术，有助于确认肿瘤是否侵犯肌层，并能减少肿瘤的复发率。而BISHR等[11]则认为，二次电切的时间可延长至术后3个月。一般认为，初次电切术后过早进行二次电切术，膀胱内创面的坏死组织及黏膜炎症水肿常常会影响术者对可疑病灶的判断；间隔时间过长则会影响后期的膀胱灌注治疗，肿瘤的复发率和进展率也会升高[12-13]。因此，国内外指南均建议，在初次电切术后2～6周内施行二次电切。本组病例二次电切的平均时间为6～7周，统计学分析显示二次电切的时间与术后是否复发无关。

多数研究认为，肿瘤数目以及病理分期、分级与肿瘤的复发和进展相关，二次电切可以最大限度清除肿瘤残留，降低肿瘤复发和进展。ALLARD等[14]对333例NMIBC患者的临床病理特征进行分析并建立预后模型，结果提示，不良病理因素(肿瘤多发、直径>3 cm、T1期以及高分级)与肿瘤的预后相关，不良病理因素≥3个的患者24个月无复发生存率仅为19%，而无不良病理因素的患者则高达69%。DIVRIK等[9]报道，NMIBC患者单次电切组的复发率高达70%，而二次电切组则为40%，认为二次电切通过有效切除残留的肿瘤，显著降低了肿瘤复发率。多因素分析提示，多发肿瘤和高分级是影响肿瘤复发的危险因素，而肿瘤的大小不影响复发。GRIMM等[15]报道，NMIBC患者行二次电切，术后5 a无复发生存率为63%，而未行二次电切的患者仅为40%，认为二次电切有助于提高NMIBC患者的无复发生存时间，降低复发率。杨诚等[16]报道，二次电切组的无复发生存期及无进展生存期均优于单次电切组，认为二次电切是影响NMIBC复发和进展的独立危险因素。陈冠球等[17]发现，二次电切病理阳性者的无复发生存时间较阴性者短，认为二次电切阳性是肿瘤复发的危险因素。本组病例复发率为17.5%，统计学分析显示，肿瘤的数目是影响肿瘤复发的唯一危险因素，而二次电切结果、肿瘤的分级、分期及大小对复发无影响。可能与回顾性资料纳入的病例存在偏倚、样本量小有关；另外，本组病例收集时间跨度7 a，手术医生比较多，可能也是一个影响因素。

综上所述，对于首次电切肿瘤分期为T1、高级别肿瘤、肿瘤直径≥3 cm或多发的NMIBC患者，在术后一段时间内实施二次电切手术，有助于及时清除残留的肿瘤，从而降低肿瘤的复发率。统计学分析提示，膀胱多发肿瘤是影响NMIBC复发的危险因素，对临床诊疗及判断预后有一定指导意义。本研究为小样本的回顾性资料，纳入研究的患者局限于单中心且随访数据完整的患者，有待将来开展设计合理的前瞻性、多中心的随机对照研究以减少偏倚，进一步验证研究结果。