外周血炎性指标预测乳腺癌新辅助化疗疗效分析

曹 纯,何文琪,晏 军△

(1.自贡市第一人民医院，四川 自贡 643000；2.自贡市第四人民医院，四川 自贡 643000)

乳腺癌发病率居于女性恶性肿瘤发病率之首，严重威胁女性的健康。新辅助化疗适合局部晚期乳腺癌或肿瘤偏大有保乳意向的患者，通过化疗缩小肿瘤，降低分期，达到手术目的。新辅助化疗还可评估化疗药物的敏感性，为以后选择合适的化疗方案提供依据[1]。由于肿瘤的异质性，部分患者会出现新辅助化疗后肿瘤缩退不明显甚至肿瘤进展[2]，这部分患者新辅助化疗不仅增加了治疗不良反应，还延误了治疗时机，因此寻找实用可靠的新辅助化疗预测指标有利于制定更优化的个体化治疗方案。目前，有研究表明，对于多种实体瘤，治疗前外周血炎症指标可以预测患者预后[3-4]，甚至可以预测抗肿瘤治疗疗效，但是对于乳腺癌，此类研究非常少。本文探讨外周血炎性指标中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)、血小板淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞红细胞比值(MRR)对于预测乳腺癌新辅助化疗疗效的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取自贡市第一人民医院2016年6月至2018年12月收治的乳腺癌女性患者45例进行回顾性研究。纳入标准：(1)乳腺肿块空芯针穿刺活检病理确诊为浸润癌；(2)治疗前完善胸部X片、彩色多普勒超声、CT、骨扫描未发现远处转移；(3)行4～6周期新辅助化疗；(4)化疗前1周内有完整的血常规检查。排除标准：(1)化疗前后影像资料不完善；(2)炎性乳腺癌；(3)合并感染疾病、血液病、免疫系统疾病；(4)入组1个月内使用糖皮质激素；(5)有慢性失血或近期有大量失血相关疾病。

1.2方法

1.2.1临床资料及病理资料收集 记录入组患者的年龄、身高、体重、月经状态、临床分期、病理免疫组化Her-2(++)均未行荧光原位杂交(FISH)检测。

1.2.2外周血收集 入组所有患者均于穿刺活检前晨间空腹抽取健侧上肢静脉5 mL置于真空抗凝管内送本院的检验科全自动血液细胞分析仪里分析。收集淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血小板计数。计算NLR、PLR、MRR。

1.2.3影像学资料 完整收集入组病例的新辅助化疗前后重要的影像学资料(乳腺钥靶或乳腺超声检查),化疗前后均使用同一种影像学检查方法进行对比。

1.2.4化疗方案 TEC方案(紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注，第1天+多柔比星60 mg/m2，静脉滴注，第1天+环磷酰胺600 mg/m2，静脉滴注，第1天,21 d为1个周期)或选择其他方案新辅助化疗。

1.2.5疗效判定 根据入组病例新辅助化疗前后乳腺及腋窝淋巴结的变化情况,结合WHO实体瘤疗效评价标准(RECIST),病灶疗效评定分为:完全缓解(PCR):所有目标病灶消失，且术后病理证实；部分缓解(PR):靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；疾病稳定(SD):病灶最大径之和缩小未达30%或增大不超过20%；疾病进展(PD):所有测量的病灶最大径之和增加大于或等于20%或出现新病灶。有效为PCR+PR，无效为SD+PD。

1.3统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，利用ROC曲线确定NLR、PLR、MRR的最佳临界值，采用χ2检验比较分析不同组别NLR组、PLR组及MRR组的新辅助化疗疗效的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 根据纳入标准入组45例患者，年龄35～64岁，平均(48.1±1.5)岁，中位年龄48岁;月经状态未绝经28例(62.2%)，绝经17例(37.8%)，体重指数18.5～32.9 kg/m2，平均(23.7±1.3)kg/m2，中位体重指数为23.9 kg/m2;临床分期T1～T2为22例(48.9%)，T3～T4为23例(51.1%)；淋巴结分期N0为6例(13.3%)，N1为23例(51.1%)，N2～N3为16例(35.6%)。

2.2患者临床基本情况与新辅助化疗有效率的关系 见表1。

表1 患者临床基本情况与新辅助化疗有效率的关系

2.3NLR的临界值、NLR与新辅助化疗疗效的关系 结合新辅助化疗疗效，绘制ROC曲线，选取约登指数最大的点为最佳临界值，NLR的最佳临界值为1.78，其对应的敏感度为92.6%，灵敏度为27.8%，AUC为0.499，NLR≤1.78为低NLR组，其化疗有效率为28.6%(2/7)，>1.78为高NLR组，其化疗有效率为65.8%(25/38)，两组比较，差异无统计学意义(χ2=2.04,P=0.15)。见图1。

2.4PLR的临界值、PLR与新辅助化疗 结合新辅助化疗疗效，绘制ROC曲线，选取约登指数最大的点为最佳临界值，PLR的最佳临界值为77.2，其对应的敏感度为88.9%，灵敏度为22.2%，AUC为0.5，PLR≤77.2为低PLR组，其化疗有效率为57.1%(4/7)，>77.2为高PLR组，其化疗有效率为63.2%(24/38)，两组比较，差异无统计学意义(χ2=0.00,P=1.00)。见图2。

2.5MRR的临界值、MRR与新辅助化疗疗效的关系 结合新辅助化疗疗效，绘制ROC曲线，选取约登指数最大的点为最佳临界值，MRR的最佳临界值为0.075，其对应的敏感度为74.1%，灵敏度为50.0%，AUC为0.6，MRR≤0.075为低MRR组，其化疗有效率为37.5%(6/16)，>0.075为高MRR组，其化疗有效率为72.4%(21/29)，两组比较，差异有统计学意义(χ2=5.23,P=0.02)。见图3。

3 讨 论

目前，已有许多学者对于预测乳腺癌新辅助化疗疗效的预测因子进行了大量研究，有关Ki-67、ER、PR表达与新辅助化疗疗效的研究较多，但结果不尽相同[5-6],无法普及应用于临床。近年来，越来越多的研究发现，外周血炎症指标与肿瘤的发生、发展关系密切，肿瘤的炎症微环境可诱导细胞发生一些反应，从而促进肿瘤的生长转移[7]。外周血炎症指标与多种实体瘤的预后相关，炎症指标中NLR、PLR探讨较多，研究发现食管癌术前NLR可以作为一种方便、简易地用于诊断和预后预测的因子，术前较高水平的NLR提示患者的预后较差[8]，PLR与CA199联合应用可预测胰腺癌术后患者的预后[9]。

而外周血炎症指标预测乳腺癌新辅助化疗的报道非常少，在现有的这些研究中，部分结果也不尽相同，CHEN等[10]研究发现，与NLR<2.06的乳腺癌患者相比，NLR≥2.06的患者具有更高的PCR率。VINCENZO等[11]研究发现，NLR、PLR单独分析与新辅助化疗PCR率无显著相关性，但是NLR与PLR结合分析发现低水平NLR与低水平PLR的患者PCR率较对照组明显升高。黄宝怡[12]发现PLR是预测乳腺癌新辅助化疗疗效的独立预测因子。因本研究入组病例数较少，因此未分析PCR与外周血炎症指标的相关性，主要分析新辅助化疗总有效率与NLR、PLR的相关性，结果显示，不同高低组NLR、PLR之间新辅助化疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)，这与文献报道部分不符合，可能与入组病例数较少有关，也可能与乳腺癌患者存在高度异质性相关。

目前，MRR鲜有报道，MRR由国内学者FENG等[13]提出的,他们发现MRR是结直肠癌死亡率的独立预测因子,其预测价值比NLR、PLR更高，MRR预测新辅助化疗效果的研究仅少量报道[12]，这项研究发现MRR高低组间的乳腺癌新辅助化疗疗效差异有统计学意义(P<0.05)。在本研究中，与MRR≤0.075的乳腺癌患者相比，MRR>0.075的患者具有更高的有效率，其可以作为预测新辅助化疗疗效的预测因子，这与上述报道的结论基本吻合。本研究结果显示，对于接受新辅助化疗的乳腺癌患者，临床上可重点关注患者化疗前MRR，MRR可以直接从血常规中获取，方便于临床应用，通过MRR预测患者是否在新辅助化疗中获益，就可以及早制定有效和受益最大的治疗方案。

本研究的不足之处在于：入组病例数较少，结果可能存在一定偏差，MRR临界值的选取及其与新辅助化疗疗效的关系仍需大样本的前瞻性研究来验证；此外，入组患者Her-2(++)均未行FISH检测，因治疗费用问题，Her-2过表达患者均未行赫赛汀靶向治疗，这可能在一定程度上影响了新辅助化疗的有效率。

综上所述，血液MRR可考虑作为乳腺癌新辅助化疗疗效预测因素的补充，血液MRR或能为乳腺癌新辅助化疗疗效预测研究提供新的思路。