合并良性病变的甲状腺乳头状癌临床病理研究

张英杰，吴丽娜，郭 丹

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺外科，重庆 400010)

甲状腺癌(TC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来，其全世界的发病率呈现持续上升趋势[1]。2020年国家癌症中心发布的统计报告显示，我国甲状腺癌发病率位居所有恶性肿瘤第7位[2]，其中乳头状甲状腺癌(PTC)占80%以上。近年来，TC合并桥本氏甲状腺炎(HT)、结节性甲状腺肿(NG)、甲状腺腺瘤(TA)等良性疾病的现象明显增加。本研究收集PTC及PTC合并多种良性疾病患者的病例资料，探讨其临床病理之间的差异，为临床提供诊断治疗依据，同时为探索PTC合并其他疾病的关系予以借鉴。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集重庆医科大学附属第二医院2019年1月1日至2020年12月31日行外科手术治疗，术后病理证实为PTC的患者病例资料，进行回顾性临床研究。入组病例共657例，其中男165例，女492例；年龄14～83岁，平均(35.4±1.2)岁。纳入标准：(1)术后病理结果为PTC；(2)检查完善和临床资料完整者。排除标准：(1)既往有甲状腺手术史、放射治疗史或其他恶性肿瘤史；(2)术后病理结果非PTC；(3)检查不完善或临床资料不完整者。

1.2方法 将该657例PTC患者依据是否合并其他甲状腺良性疾病可分为9组:单纯PTC、HT+PTC、NG+PTC、TA+PTC、HT+NG+PTC、HT+TA+PTC、NG+TA+PTC、HT+NG+TA+PTC、亚急性甲状腺炎+PTC组。选取占比最大的4组设置为：单纯PTC(对照组)、HT+PTC(组1)、NG+PTC(组2)、TA+PTC(组3)。统计分析各组患者性别、年龄、术前甲状腺功能(TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb水平)、术后病理诊断、癌灶直径(多个癌灶取最大直径)、癌灶个数、单双侧、颈部淋巴结转移个数、淋巴结转移区域等信息。根据术后病理特征，采用中国《甲状腺癌诊治规范》(2018年版)和美国癌症联合委员会(AJCC)第8版，评估复发危险度分层和TNM分期。应用MACIS甲状腺癌预后评分系统[3]进行术后风险分级和预后评估。

2 结 果

2.1一般资料情况 657例PTC患者中男165例，占25.11%，女492例，占74.89%，男女比例1∶2.98。所有患者平均年龄(43.03±12.45)岁，其中男性平均年龄(43.04±12.42)岁，女性平均年龄(43.03±12.44)岁，男性中位发病年龄42岁，女性中位发病年龄43岁。其中46例为双侧癌，占7.00%；127例为多灶癌，占19.33%；231例发生淋巴结转移；最大癌灶直径范围0.1～3.5 cm，平均最大直径为(0.87±0.74)cm。所有患者中1期619例，2期36例，3期2例，4期0例。根据组织病理结果，PTC合并多种良性疾病，其中以合并HT、NG、TA最为多见。见表1。

表1 甲状腺乳头状癌术后病理类型分布

2.2临床特点 选取占比最大的4组病例：单纯PTC组(对照组)、HT+PTC组(组1)、NG+PTC组(组2)、TA+PTC组(组3)，共583例，占所有病例88.74%。年龄14～83岁，其中男156例(26.76%)，女427例(73.24%)，男女比例为1∶2.74。4组30～<60岁为发病高发年龄段。见图1。

2.2.14组甲状腺乳头癌病例临床病理特征及预后比较 (1)性别与年龄及病理特征:组2与组3较对照组发病年龄偏大；组1与组2较对照组女性发病例数更多；组3较对照组发生多灶癌的概率更大；组2较对照组发生淋巴结转移的概率更小。差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)甲状腺功能：组3较对照组 TSH水平偏低；组1与组2较对照组 FT3水平偏低；组1较对照组 TGAB、TPOAB水平更高。差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)TNM分期与AJCC分期：组2较对照组 N0患者占比更多；组3较对照组 1期患者占比更少，2期患者占比更多。差异均有统计学意义(P<0.05)。(4)复发风险分层与MACIS甲状腺癌预后评分：组2及组3较对照组低危患者占比更多；组3较对照组 20年生存率更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组甲状腺乳头状癌病例临床病理特征及预后比较

3 讨 论

3.1PTC一般情况分析 据世界卫生组织统计，PTC是最为常见的甲状腺癌，发病率为75%～80%，女性发病率明显高于男性。近年来,PTC发病率逐年上升，但死亡率却逐渐下降。本研究657例PTC患者中，年龄最小14岁，最大83岁；男女比例1∶2.98，男性中位发病年龄42岁，女性为43岁，与既往报道相似。其中7%为双侧癌；19.3%为多灶癌；35.2%发生淋巴结转移。所有患者中1期患者占比高达94.2%，4期患者0例，这与人们健康意识增强，早发现、早治疗相关，也说明了病例选择具有一定的偏倚。近年来,TC合并良性病变的发病率也逐年增加。本研究术后病理显示，PTC合并多种良性疾病，其中以合并HT(26.33%)、TA(12.48%)、NG(6.39%)最为多见。

3.2HT合并PTC临床病理分析 HT是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，特点是持续存在的慢性炎性浸润。一项1 147例PTC患者的研究中[4]，合并HT组较单纯PTC组女性占比更高、TSH水平更高、肿瘤最大直径更小、淋巴结转移及TNM分期为Ⅲ/Ⅳ比例更低、MACIS预后评分也更低。一些研究表明，合并HT的PTC患者与单纯PTC患者相比表现出淋巴结转移率更低、复发率更低、无瘤生存率及总生存率更高等特征[5-6]。本研究中，与对照组比较，组1女性发病人数更多，男女比例为1∶13.42。组1的FT3水平偏低，TGAB及TPOAB水平更高。组1发生双侧癌、多灶癌发生概率较低，淋巴结转移率偏高，TSH及FT4水平偏高，1期患者及低危患者更多，但差异均无统计学意义(P>0.05)；预后评分差异无统计学意义(P>0.05)。术后病理为HT合并PTC诊断的“金标准”，术前超声、CT、甲状腺自身抗体及术中冰冻切片等对其诊疗有一定指导意义。甲状腺细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC)可以明确甲状腺结节性质，但存在一定的假阴性率。相关文献报道，HT患者的甲状腺质地较脆，明显充血，腺体容易破裂出血，导致手术进程延长，且术中、术后出血较多，故术中更应仔细操作[7-8]。

3.3NG合并PTC临床病理分析 NG通常指甲状腺不均质性肿大并有2个以上的结节，女性发病率较高，碘缺乏是其主要病因。相关报道指出，NG本就属于癌前病变[9]。肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗是NG和PTC发病率增加的重要因素[10]。李祥等[11]、陈凌志等[12]研究报道，NG并存PTC双侧癌及多灶癌率更低，高发年龄为40～60岁；有报道认为，NG并存TC时颈部淋巴结转移率低，NG是TC的保护性因素[13]。本研究中，与对照组比较，组2女性发病例数更多，男女比例为1∶3.67；发病年龄偏大，平均年龄(46.7±12.79)岁；发生淋巴结转移率较低，N0患者更多；FT3水平偏低；低危患者占比更多。同时组2发生双侧癌、多灶癌发生率较低，TSH水平偏低，FT4、TGAB、TPOAB水平稍高，1期患者更多，但差异均无统计学意义(P>0.05)；预后评分差异无统计学意义(P>0.05)，该结论与相关研究报道基本一致。有学者指出，NG患者怀疑癌变时,超声联合CT检查能有效地提高诊断的准确性、敏感性和特异性[14]。目前，手术切除为主要治疗方式，保守治疗效果欠佳。患者大多高龄、身体素质较差，因此合理选择手术方法十分重要[15]。根据术中冰冻结果，现常采用甲状腺全切除术(TT)或甲状腺次全切除术(ST)。一项meta分析表明，TT与ST相比，术后复发率更低，术中喉返神经及甲状旁腺暴露充分，术后并发症较少[16]。因此，早期诊断和有效治疗可有效提高患者生存率。

3.4TA合并PTC临床病理分析 TA起源于滤泡细胞，临床上最常见为滤泡状腺瘤，通常为单个囊性、具有完整包膜、边界清晰的结节，直径1～10 cm。其发病可能与遗传、放射、TSH刺激、地方性甲状腺肿有关，通常女性发病较多，易继发出血和囊性变[17]。缺碘型甲状腺肿刺激滤泡上皮增生，导致形成滤泡状或乳头状腺瘤，因此临床常见NG与TA合并的情况，本研究中合并情况占比2.44%。当NG包膜完整、单发或继发囊性变时，易造成误诊[18]。TA有10%～25%出现癌变[19]。有研究表明,TA发生术后复发或癌变与腺瘤自身改变有关，但发生率较低[20]。近年来,TA合并PTC的发生率也逐渐增加，但相关研究报道较少。本研究中，与对照组比较，组3男女比例为1∶2.15，发病年龄偏大，平均年龄(50.0±12.80)岁；发生多灶癌的概率更多，2期患者占比更多，低危患者占比更多，20年生存率更低，TSH水平偏低，差异均有统计学意义(P<0.05)。组3发生双侧癌及淋巴结转移率稍低，FT3水平稍低，FT4、TGAB水平及TPOAB稍高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。TA生长速度较慢，患者多由体检发现、明显的邻近器官受压或腺瘤破裂出血致疼痛等症状就诊，当合并PTC或怀疑恶变时应谨慎选择手术方式，必要时扩大手术范围，以防止术后复发。当合并NG时也应警惕其癌变风险增加，为防止遗漏需密切监测随访。

综上所述，PTC并存其他良性疾病时与单纯PTC临床病理特征存在明显差异，在诊疗过程中应充分利用术前彩色多普勒超声、CT、FNAC和BRAF V600E基因突变等辅助检查明确甲状腺结节良恶性[21]。手术方案则需要根据病灶大小、对侧甲状腺情况及术中冰冻结果等进行个性化定制，以此提高疗效，改善预后，并降低术后复发率。对于合并甲状腺良性病变的患者应密切随访，警惕其癌变的可能，早期诊断、适时恰当的手术治疗是提高生存率及改善预后的关键。