血清触珠蛋白、血管性血友病因子水平与脑梗死患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的相关性研究

宋 敏，郭 锐

(安徽省皖南康复医院 1.急诊内科；2.重症医学科，安徽 芜湖 241000)

脑梗死是由于脑动脉粥样硬化、血管内皮细胞受损造成管腔狭窄，进而引起局部血栓形成导致的脑血管疾病[1]。溶栓治疗是恢复脑梗死患者脑动脉血流的重要措施，但溶栓治疗过程中脑组织易发生缺血再灌注损伤，导致患者出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration,END)，严重影响患者预后[2]。研究表明，炎症在脑梗死发生发展中起重要作用[3]。触珠蛋白(serum haptoglobin，HP)是调节急、慢性炎症反应的急性时相反应蛋白，常作为脑梗死预后的生物学标志物[4]，但在END中的作用鲜有报道。血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)是主要由血管内皮细胞合成、分泌的糖基化蛋白，其水平在一定程度上能反映内皮损伤程度，其表达升高对神经功能造成损伤，但对脑梗死静脉溶栓后发生END的预测价值尚无相关研究[5]。本研究检测HP、vWF在脑梗死患者血清中的表达，分析两者与脑梗死患者神经功能恶化程度的相关性，并评估两者对脑梗死患者静脉溶栓后发生END的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年10月～2021年1月在皖南康复医院进行溶栓治疗发病4.5 h内的脑梗死患者168例作为研究对象。纳入标准：①脑梗死诊断标准依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]，且经过头颅CT或MRI证实；②年龄18～80岁；③缺血性脑卒中急性发作，来院时间距发作时间4.5 h以内；④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①有严重心肝肾功能损害；②CT扫描显示有颅内出血或尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血；③既往头部严重外伤、卒中病史并伴有糖尿病者、近3个月内有脑卒中病史；④入院前在其他医院行静脉溶栓或没有溶栓后影像学资料的患者；⑤近期颅内手术者；⑥脑卒中发作时伴随癫痫发作；⑦血小板计数低于100×109/L、血糖低于50 mg/dL或高于400 mg/dL、收缩压>180 mmHg或舒张压>100 mmHg。

1.2 分组及资料收集 所有研究对象均在症状发生后及时使用阿替普酶(商用名：爱通立)治疗，给药剂量参照0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60 min持续静脉滴注。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)，于入院接受静脉溶栓治疗前评估所有患者的神经功能缺损情况，并由同一名神经内科医师于静脉溶栓治疗24 h内进行NIHSS复评，△NIHSS评分(较接受静脉溶栓治疗前增加)≥4分定义为END，并据此将脑梗死患者分为非END组(109例)和END组(59例)。收集患者入院时基础资料，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史、收缩压、舒张压、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、入院NIHSS评分、起病至入院时间。

1.3 血液采集及HP、vWF检测 入院接受静脉溶栓治疗前采集患者静脉血液，4℃ 3 000 r/min离心10 min，取上层血清检测HP、vWF水平，检测步骤按照HP、vWF酶联免疫(ELISA)试剂盒(购自上海泽叶生物科技有限公司)说明书进行，酶标仪(型号：Elx800，购自美国Perkin Elmer公司，λ=450 nm)测定血清样本和标准品吸光度值，绘制标准曲线，计算血清HP、vWF水平。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 与非END组相比，END组脑梗死患者具有糖尿病史比例、舒张压、入院NIHSS评分、HP、vWF水平及△NIHSS评分升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 脑梗死患者静脉溶栓后发生END的Logistic多因素回归分析 将脑梗死患者静脉溶栓后是否发生END作为因变量，以糖尿病史、舒张压、入院NIHSS评分、血清HP、血清vWF作为自变量纳入多因素Logistic回归模型。结果显示，血清HP水平≥1.645 g/L、血清vWF水平≥144.100 μg/L为影响脑梗死患者静脉溶栓后发生END的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

2.3 血清HP、vWF水平对脑梗死患者静脉溶栓后发生END的预测价值 ROC分析结果显示，血清HP水平预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的ROC曲线下面积为0.868(95%CI：0.829～0.906)，截断值为1.645 g/L，灵敏度为79.4%，特异度为80.5%，约登指数为0.599；血清vWF水平预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的ROC曲线下面积为0.833(95%CI：0.787～0.878)，截断值为144.100 μg/L，灵敏度为72.3%，特异度为89.6%，约登指数为0.619；血清HP、vWF水平联合预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的ROC曲线下面积为0.931(95%CI：0.905～0.956)，灵敏度为83.2%，特异度为91.8%，约登指数为0.750。见图1。

表1 两组脑梗死患者临床资料比较

表2 脑梗死患者静脉溶栓后发生END的Logistic回归分析

图1 血清HP、vWF水平单独及联合预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的ROC曲线

3 讨论

本研究中纳入脑梗死患者的END发生率为31.7%，略高于文献报道[7]，可能与患者的纳入排除标准有关。如果能够早期筛选出容易出现END的脑梗死患者，并进行针对性治疗，可以降低溶栓后END发生率，改善患者溶栓治疗的预后。炎症反应在脑梗死发生发展过程中发挥重要作用，降低神经系统出现的炎症反应可显著改善脑梗死患者的神经功能，提高患者生活质量[8]。廖涛等[9]研究显示，HP水平是急性脑梗死发生及预后不良的危险因素，其水平与梗死病灶体积、神经功能缺损情况显著相关。本研究显示，END组脑梗死患者血清HP水平较非END组升高，说明HP参与END发生过程，且其水平与脑梗死静脉溶栓后发生END患者的神经功能恶化程度关系密切。Logistic回归分析发现血清HP水平≥1.645 g/L脑梗死患者在静脉溶栓后发生END风险是血清HP水平<1.645 g/L的1.471倍，其水平≥1.645 g/L可增加脑梗死患者静脉溶栓后发生END的概率，其可能通过结合由红细胞释放的游离血红蛋白(Hb)，从而减弱其在人体内的氧化活性，这些Hb-HP复合物通过CD163清道夫受体被单核吞噬系统去除，从而抑制炎性反应，减轻脑水肿导致的缺血性脑损伤。ROC分析显示血清HP水平预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的最佳截断值为1.645 g/L，可用于筛选容易出现END的脑梗死患者，以便进行针对性治疗。

研究显示，阿替普酶溶解血栓的同时可能加重血小板聚集，因此，各国指南均推荐在静脉溶栓24 h后应予以抗血小板聚集治疗[10]。赵彩霞[11]研究发现，脑梗塞患者vWF水平较高，且与认知功能评分呈负相关。本研究显示，END组脑梗死患者血清vWF水平较非END组升高，也说明vWF参与END发生，与脑梗死发生END患者的神经功能恶化有关。脑梗死患者纤维酶原的活性增强，血液黏稠度及纤维蛋白原的浓度提高，提示脑梗死患者存在凝血、纤溶活性异常，当脑梗死发生时，局部血液中断，凝血因子在局部进一步增加，加之血液黏度和纤维蛋白原浓度的改变，导致血栓蔓延，缺血缺氧范围扩大，神经功能恶化严重。进一步研究发现，血清vWF水平预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END最佳截断值为144.100 μg/L，且血清vWF水平≥144.100 μg/L脑梗死患者静脉溶栓后发生END风险是<144.100 μg/L的1.643倍，提示血清vWF水平可用于预测脑梗死患者静脉溶栓后是否发生END，其血清水平≥144.100 μg/L时采取针对性治疗有利于提高患者预后。此外，血清HP、vWF联合预测脑梗死患者静脉溶栓后发生END的ROC曲线下面积为0.942，灵敏度为83.2%，特异度为91.8%，提示两者联合可一定程度提高预测效能，为临床筛选静脉溶栓24 h内容易出现END的脑梗死患者提供重要参考。

综上，脑梗死静脉溶栓后发生END患者血清HP、vWF水平均升高，其水平均与神经功能恶化程度密切相关，且是影响END发生的独立危险因素，两者联合可有效筛选静脉溶栓24 h内容易出现END的脑梗死患者，以便早期开展针对性治疗，改善预后。