托法替布治疗中重度类风湿关节炎疗效分析*

郭 霞，李 俏，蒋盛芝，黄洁柔，饶 慧

(湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院风湿免疫科,长沙 410001)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是临床上常见的高致残自身免疫性疾病，其主要病理表现为关节滑膜破坏性炎症，同时多累及手腕、掌指关节等。据统计，全球有0.5%～1.0%的人群遭受RA的影响，不同地区人群中的发病率为0.18%～1.07%，中国患病率为0.20%～0.42%，其复发可致使关节破坏、畸形及功能丧失，严重影响患者生活质量及寿命，因此RA患者应及时治疗，控制病情[1]。

RA在临床上治疗依赖于抗免疫系统异常激活的药物，如糖皮质激素、改善病情的抗风湿药、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂及生物制剂，其目的是诱导临床缓解或至少达到较低的疾病活动性。大多数患者使用上述药物配合治疗后病情得到缓解，但仍有约30%的患者因不良反应或药物无反馈而停止使用[2]，从而导致病情未得到有效控制、预后性差。

近年来，小分子JAK抑制剂作为临床上1种新型口服靶向治疗RA的药物而备受关注，其中枸橼酸托法替布是第1种批准上市的口服JAK抑制剂[3]。美国与中国分别于2012年、2017年正式批准枸橼酸托法替布治疗因甲氨蝶呤(MTX)效果不佳的RA患者[4]，其中最受关注的托法替布品牌有尚杰、泰研。尚杰于2012年由辉瑞制药首个研发并被批准上市，而由正大天晴开发研制的泰研于2019年获批上市。目前，未有关于上述药品在疗效之间的比较分析，本文选择40例经传统缓解病情抗风湿药物(DMARDs)或配合生物制剂治疗疗效不佳的中重度RA患者，分别采用尚杰、泰研进行治疗观察，分析其治疗中重度RA的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据2018年中华医学会风湿病学分会制订的关于RA的分类诊治标准，选取2020年1-9月在风湿免疫科就诊的经传统DMARDs或生物制剂治疗疗效不佳3个月以上的中重度RA患者40例，本研究为随机双盲研究，观察期为12周。采用随机数字表法将患者分为2组，尚杰组20例，其中男2例，女18例，年龄22～76岁，平均(50.2±17.93)岁，病程7个月至20.0年，平均(7.61±4.7)年；泰研组20例，其中男2例，女18例，年龄24～74岁，平均(52.1±16.75)岁，病程0.5～19.5年，平均(7.8±4.71)年。患者基线特征未观察到显著差异，性别年龄及疾病严重程度在2组间分布均衡。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)患者均达到2018年中华医学会风湿病学分会制订的关于RA的分类诊治标准[5]；(2)患者在使用托法替布治疗前均接受过3个月以上的DMARDS治疗，其中部分患者联用肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)生物制剂治疗，但疗效均不佳；(3)患者的AR患者病情评价(DAS28)评分大于3.2分。 排除标准：(1)存在其他自身免疫性疾病者；(2)严重肝肾功能受损及血液系统疾病者；(3) 有恶性肿瘤或严重精神异常患者；(4)严重感染者，如乙型病毒性肝炎、结核病等；(5)对尚杰或泰妍过敏者。

1.3 方法

尚杰组患者接受辉瑞制药公司生产的托法替布(批准文号：进口药品注册证号：H20181078)，泰研组接受正大天晴药业集团股份有限公司生产的托法替布(批准文号：国药准字H20193281)，2组患者均自愿签订用药同意书。2组用法均为口服5 毫克/次，2次/天，同时联用1种非甾体抗炎药(NSAIDs)，和MTX 12.5 毫克/周，连续服用12周。若治疗中患者出现不良反应，及时前往医院就诊，之后再对治疗方案进行调整。

1.4 观察指标

用药前与用药后的第4、8、12周，分别检测患者的血常规、抗环化瓜氨酸多肽(CCP)抗体、类风湿因子、肝肾功能、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)，并选用美国风湿病学会(ACR)制订的患者达到20%缓解(ACR20)、ACR50、ACR70及对28个关节疾病活动度进行类风湿关节炎患者病情评价(DAS28)评分来评估主要临床疗效：当DAS28>5.1分为疾病活动度高；DAS28 3.2<～5.1分为疾病中度活动；DAS28 2.6<～3.2分为疾病活动度低；DAS28≤2.6分为临床缓解。这些指标是患者对疼痛、残疾程度、CRP水平或ESR的评估。此外，研究过程对患者进行临床实验室测试和评估，记录患者生命体征包括血常规、血脂、肝肾功能，用于安全性评估。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 2组临床疗效和结果

2组DAS28评分、ESR、肿胀关节数及压痛关节数在治疗第8、12周后与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组的肿胀关节数及压痛关节数在治疗第8、12周后与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组CRP水平在治疗第4、8周后与治疗前比较明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗第12周所测得CRP水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者抗CCP抗体、类风湿因子水平在治疗第4周开始呈进行性下降趋势，但较治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。值得注意的是，治疗第4、8、12周，2组间各病理指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组疗效相当。见表1。

2.2 缓解率分析

治疗后2组间缓解率ACR20、ACR50、ACR70差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 安全性分析

所有患者采用托法替布治疗前、后均未产生过敏反应。2组患者治疗后血常规、血脂、肝肾功能与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，亦未观察到其他不良反应。见表3、4。

表1 治疗前、后DAS28评分、ESR、CRP、抗CCP抗体、类风湿因子、肿胀关节数及压痛关节数变化(n=20)

表2 2组患者缓解率治疗后ACR20、ACR50、ACR70的比较[ n(%)，n=20]

续表2 2组患者缓解率治疗后ACR20、ACR50、ACR70的比较[ n(%)，n=20]

表3 2组患者治疗前、后肝肾功能变化

表4 治疗前后血常规、血脂变化

3 讨 论

RA病因尚未完全明确，但发现与多因素有关，目前被认作是1种遗传易感人群免疫系统失调所致的多基因复杂疾病，涉及基因、环境相互作用[6]，家族史可使患RA的风险增加3～5倍，超过100多个基因位点与其风险相关[7]，其中大部分负责控制免疫反应。同时也有研究者指出肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23等细胞因子能通过JAK通路及转录激活因子(STAT)通路传递炎性信号，参与RA的发生发展过程，因此，这为JAK抑制剂用于治疗RA奠定了理论基础。

JAK是1种非跨膜的细胞溶质酶，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK 4种亚型组成，在宿主防御、造血功能、机体生长、神经发育及免疫反应等中发挥多方面的作用，也可作为涉及炎性和免疫性疾病发病机制中的多种细胞因子和生长因子下游信号传导的介质[8]。研究表明，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等细胞因子一般不具有激酶活性，需通过JAK酶与其胞内区域的γ共链(γc)结合后自磷酸化，经1型和2型细胞因子受体介导信号，这些受体充当信号通路和STAT的停靠位点，随后Janus激酶(JAKs)激活后招募1个或多个信号通路和STAT，STAT单体二聚发生磷酸化后运输或易位到细胞核中，启动相应的基因表达从而进行蛋白合成，这被称作JAK/STAT通路[9]。JAK、STAT在RA患者的关节滑膜部分高表达，激发了研究者开发JAK抑制剂的激情，JAK抑制剂显著改善了RA的临床病程[10]。

托法替布是1种泛JAK抑制剂，对JAK1、JAK3的选择性更高，对JAK2和TYK2的活性抑制较小，经JAK磷酸化后，阻断JAK/STAT通路，进而调控处于下游的多种炎性细胞因子合成降低，发挥治疗RA的目的。本研究在随访12周的过程中，发现尚杰及泰研组患者的DAS28评分较治疗前呈进行性下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。同时发现2组患者随着用药时间的延长，缓解率ACR20、ACR50、ACR70均逐渐增长,但治疗后2组间缓解率ACR20、ACR50、ACR70差异均无统计学意义(P>0.05)，这表明尚杰及泰研在治疗AR上有极高的临床疗效，与其他学者研究结果一致[11-12]。

据报道，JAK1促进IL-6的信号传导，而IL-6有储存血脂、维持中性粒细胞及肝细胞稳态的功能，因此有临床试验报道称在使用JAK抑制剂后可观察到血脂及丙氨酸氨基转移酶、谷氨酸-丙酮酸氨基转移酶的升高、中性粒细胞减少，但在治疗3个月后数值趋于稳定，这与本研究的观察结果并不一致，可能与本研究病例数少、随访时间短有关[13]。因此，建议患者在服用JAK抑制剂后4～8周监测血常规、肝功能，8～12周监测血脂，之后每3个月监测1次，如出现血脂升高，推荐使用他汀类药物治疗[14]。JAK3则参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9等细胞因子的级联反应，在淋巴细胞中高表达，如缺失或功能丧失，可出现严重的细胞免疫功能丧失[15]。

托法替布不良反应还包含头痛、鼻咽炎、带状疱疹、结核感染、静脉血栓栓塞性疾病、泌尿系统感染、胃肠道穿孔及腹泻等[16]，据观察，上述不良反应发生率与使用剂量成正比，尤其在65岁及以上患者感染风险逐步增加，有研究表明仅在无合适替代治疗方法下建议在该人群中使用[17]。本研究在随访中，尚杰及泰研组各有1例患者出现胃肠道不适，但均暂未观察到严重的不良反应，安全性指标无特殊异常改变，具有良好的安全性。托法替布大多数不良反应是可控的，但COHEN等[18]在为期8.5年对RA患者使用托法替布治疗的随访中发现带状疱疹和结核感染更加频繁，建议在启动治疗前尽可能注射带状疱疹疫苗，并实施潜在结核病感染筛查，同时也有学者指出建议在利福平治疗后再开始使用托法替布，该措施可以降低感染带状疱疹及活动性肺结核的风险[19]。大约70%托法替布在肝脏中经细胞色素P450(CYP)介导代谢，中度肝功能衰竭患者使用时应注意减少剂量[20]。同时，考虑到托法替布为小分子制剂，可转移至乳汁，建议女性患者在受孕前2个月及哺乳期停用。

本研究结果表明，当中重度RA患者使用传统DMARDS或其他生物制剂治疗疗效不理想时，可选用尚杰或泰研进行治疗，具备可靠的疗效及良好的安全性。两者疗效及安全性差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与本研究随访时间过短有关，不足以判断所有的安全性问题有关；同时随访人数较少，难以精确估计2组之间的差异；其次多项研究数据表明细胞因子及影像学可以用来评估托法替布治疗RA的疗效，但本研究因随访时间短及人数少均未收集到有效数据。今后，仍需进一步纳入更多的随访病例、延长随访时间及扩大评估指标来进一步验证该两者治疗的长期疗效及安全性。