米非司酮联合甲氨蝶呤在宫外孕保守治疗中的应用效果评价

李书芬

摘  要：目的  研究在异位妊娠（宫外孕）保守治疗中联合应用甲氨蝶呤与米非司酮的效果。方法  选取2019年8月～2020年7月德州市陵城区妇幼保健院收治的宫外孕患者78例为研究对象，按随机数表法分为对照组和观察组两组，各39例。对照组给予肌内注射甲氨蝶呤治疗，观察组在上述治疗基础上加用米非司酮口服治疗。对比两组临床疗效、治疗情况、检验指标，同时比较两组不良反应、生育结局以及生活质量等情况。结果  与对照组比较，观察组治疗总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05）;与对照组比较，观察组腹痛消失时间、阴道止血时间和包块消失时间均更短，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组血清孕酮、血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平均低于照组，生活质量高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。随访1年，观察组宫内妊娠率、再次宫外孕率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  甲氨蝶呤肌内注射与米非司酮口服联合应用，能够有效提升宫外孕保守治疗效果，缩短患者臨床症状缓解时间，改善患者预后和生育结局，且具有较高安全性，值得应用。

关键词：保守治疗;米非司酮;宫外孕;甲氨蝶呤;阴道出血

中图分类号：R714.22 文献识别码：A 文章编号：1009-8011（2022）-9-0043-04

异位妊娠（宫外孕）是临床常见疾病之一，是指孕卵于宫腔之外着床和发育，以输卵管妊娠最为常见。患者多表现为不规则阴道流血、剧烈腹痛等症状，对患者生育能力造成一定影响，若无法得到及时治疗，随着疾病进展，可引起休克、腹腔大出血等，进而危及患者生命[1]。近年来，宫外孕发病率呈上升趋势，对于该疾病临床通常予以手术或保守治疗，虽然手术治疗时间短，但是手术给患者造成的创伤性较大，且易引起严重并发症，具有一定局限性[2]。而保守治疗只需要服用药物即可，能够较好地保护患者生理结构与生育功能。所以，对于具有生育需求的患者来说更愿意接受保守治疗。药物方案是保守治疗常用方式，但不同药物疗效不一，需慎重选择。甲氨蝶呤可影响细胞RNA和DNA的合成，进而抑制和降低绒毛膜滋养细胞活性，加速病灶萎缩[3]。但单纯应用该药物治疗，难以达到预期的效果，须考虑联合其他药物治疗。米非司酮能够拮抗孕激素，加速绒毛膜滋养细胞凋亡，增强宫外孕治疗的有效性。有研究报道，将其与甲氨蝶呤结合，可显著缓解患者病情，提升临床治疗效果[4]。本次研究选取78例德州市陵城区妇幼保健院诊治的宫外孕患者，比较不同方案治疗的效果，现报道见下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年8月～2020年7月在德州市陵城区妇幼保健院接受诊治的78例宫外孕患者为研究对象，按随机数表法将其分为对照组和观察组两组，各39例。对照组患者年龄20～35岁，平均年龄（25.39±1.16）岁;孕次1次23例，孕次超过1次16例;停经时间38～56 d，平均时间（40.26±3.58） d。观察组年龄21～36岁，平均年龄（25.44±1.08）岁;孕次1次22例，孕次超过1次17例;停经时间38～55 d，平均时间（40.35±3.29）d。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经德州市陵城区妇幼保健院医学伦理委会员会，审批患者均知情同意。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①均符合《临床诊疗指南：妇产科学分册》[5]中相关诊断标准;②B超检查显示附件包块，包块直径<3.6 cm;③未见破裂、腹腔出血等，生命体征稳定;④具有完整的临床资料。

排除标准：①对本研究所用药物有禁忌证者;②合并血液系统疾病者;③有精神疾病者;④过敏体质;⑤不配合者。

1.3  方法

对照组给予甲氨蝶呤（生产企业：广东岭南制药有限公司，国药准字H20054692;规格：0.1 g）治疗，剂量为0.4 mg/kg，采用肌肉注射方式给药，1次/d。连续治疗10 d后观察其效果。

在对照组基础上，观察组加用米非司酮（生产企业：武汉九珑人福药业有限责任公司，国药准字H20033551;规格：25 mg/片）治疗，使用剂量为50 mg/次，采用口服方式给药，12 h/次，服药前后2 h需禁食。所有患者均连续治疗10 d。

1.4  观察指标

①两组治疗效果对比。治疗后，患者的腹痛、阴道出血等症状完全消失，B超检查结果显示腹部包块明显缩小或消失为显效;治疗后，腹痛、阴道出血症状基本消失，B超检查结果显示腹部包块缩小为有效;治疗后，腹痛、阴道出血症状未见改善甚至加重，B超检查结果显示腹部包块未见缩小甚至增大为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②两组患者的治疗情况对比。记录两组患者腹痛消失时间、阴道止血时间、包块消失时间。③两组患者的血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）与孕酮水平对比。治疗后14 d清晨，采集5 mL患者空腹状态静脉血，离心处理后取上清液待检。采用免疫发光法测定血β-HCG水平所使用仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂由罗氏检测公司提供。血清孕酮采用全自动生化法检测，配套试剂由南京碧云天生物检测公司提供。④两组不良反应对比。统计两组治疗期间的白细胞下降、恶心呕吐、皮疹及脱发等不良反应发生情况，对比其总发生率=[白细胞下降+恶心和（或）呕吐+皮疹+脱发]例数/总例数×100%。⑤两组患者的生育结局对比。随访1年，观察两组患者1年内的宫内妊娠与再次宫外孕发生情况。⑥两组患者的生活质量对比。采用生活质量评分量表（QOL）评定两组患者治疗前、后生活质量，包括躯体、认知、社会情绪、自觉的维度，各总分均为100分，分值越高越好。

1.5  统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据处理，以[n（%）]表示计数资料，用χ2检验，以（x±s）表示计量资料，用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者治疗效果对比

与对照组比较，观察组患者的治疗总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  两组患者的治疗情况对比

与对照组比较，观察组患者腹痛消失时间、阴道止血时间和包块消失时间均更短，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者血清孕酮与血β-HCG对比

治疗前两组患者的血清β-HCG、孕酮水平差异无统计学意义（P>0.05）;经治疗，两组患者的上述两个指标水平均下降，且观察组各指标水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4  两组患者的不良反应对比

不良反应方面，对照组中4例出现不同程度不良反应，总发生率10.26%，与观察组的15.38%比较，两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5  两组患者的生育结局对比

随访1年，观察组患者的宫内妊娠率略高于对照组，但组间差异无统计学意义（P>0.05）;观察组的再次宫外孕率、未孕率与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6  两组患者的生活质量对比

治疗前，两组患者的QOL各项评分差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，两组患者治疗后的QOL各项评分均显著提升，且观察组各维度评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3  讨论

宫外孕的病因较为复杂，其发病机制尚未完全明确。目前普遍认为，盆腔炎等是该病发生的独立危险因素，药物或人工流产也可引起该疾病[6]。宫外孕起病较急，患者病情较重，且进展迅速，若孕卵发育至一定程度，可引起大出血，急性腹腔内大量出血以及剧烈腹痛可引起患者晕厥甚至休克。近年来，宫外孕早期诊断率不断提高，使得多数患者无需实施手术治疗而只接受药物保守治疗，如此以来可避免手术对其造成的损伤，同时可降低治疗费用，以减轻患者对于治疗的经济负担。此外，保守治疗手段不会损伤患者生育功能，并增加再次妊娠机会[7]。据有关流行病学显示，在宫外孕患者中有15%以上可采用保守性治疗，且能够获得较好疗效[8]。因此，临床应选择合适的保守治疗药物，以确保患者治疗的安全性和有效性。

甲氨蝶呤经肌肉注射给药后，可促进滋养细胞凋亡，加速病灶萎缩，同时还具有杀胚作用，可促使胎盘绒毛坏死或变性，以达到促进胚胎死亡的目的，且该种药物不会影响输卵管管壁组织，进而避免对人体生育功能造成损伤[9]。但需要注意的是，该药物单一用药的不良反应较多且较为明显，临床应用具有一定局限性[10]。米非司酮能够与孕激素受体结合，拮抗绒毛膜滋养细胞增殖，加速滋养细胞凋亡，促进胚胎坏死，具有较好的输卵管结构和功能保护作用[11]。另外，应用该药物后可使机体释放出大量的内源性前列腺素，以加速子宫收缩、使胎盘胎膜能够尽快与宫壁剥离，并从宫内组织排出。有研究显示，米非司酮可对黄体功能产生抑制作用，并阻断卵细胞发育，以终止妊娠，但是单药治疗的不良反应较多[12]。有研究报道，在甲氨蝶呤治疗基础上联用米非司酮可显著提升患者治疗效果[13]。

本研究显示，观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，腹痛消失时间、阴道止血时间和包块消失时间短于对照组，与廖婧文等[14]学者的研究结果一致。分析其原因可能在于：米非司酮可抑制滋养细胞增殖，可加速异位妊娠病灶的萎缩，与甲氨蝶呤联合治疗可促使绒毛组织发生退行性，促使蜕膜发生坏死和萎缩情况，进而导致胚胎死亡。比较两组患者的血清β-HCG、孕酮水平发现，两组治疗后两者水平均低于治疗前，治疗后观察组患者的血清β-HCG、孕酮水平低于对照组，与有关研究报道相符[15]。这提示联合治疗更有助于下调患者血清β-HCG和孕酮水平，分析其原因可能在于米非司酮可延缓绒毛膜滋养细胞增殖，使其活性下降，从而抑制血清孕酮等指标升高。此外，两组间不良反应差异不明显，说明采用联合治疗可确保临床治疗安全性。究其原因，两种药物的作用机制不同，将其联用可发挥出协同作用，在发挥各自药效基础上，可避免单独治疗情况下使用过量问题，以减少不良反应发生，可确保临床治疗安全[16]。对两组患者进行为期1年的随访，结果显示两组宫内妊娠和再次宫外孕发生率差异无统计学意义（P>0.05），说明不论是单一用药治疗，还是联合用药治疗，均能够获得较为理想的效果，生育结局无明显差异。

綜上所述，甲氨蝶呤与米非司酮联用可有效增强临床疗效，改善患者临床症状，且能够较好地保留患者生育功能，具有较好的临床应用价值。

参考文献

[1]袁淑贞，李华梅，林芳.甲氨蝶呤联合米非司酮在宫外孕保守治疗中的疗效及安全性[J].中国实用医药，2019，14（13）：109-111.

[2]郝志峰，杜淑静，李霞.甲氨蝶呤联合米非司酮保守治疗宫外孕的临床应用[J].中国药物与临床，2018，18（10）：1812-1813.

[3]郭东霞，黄风雷，席琳琳，等.刍议联合甲氨蝶呤与小剂量米非司酮应用在宫外孕治疗的临床意义[J].中外医疗，2020，39（3）：3.

[4]林珊，罗义妹.单剂量甲氨蝶呤合并米非司酮治疗输卵管异位妊娠的临床疗效观察[J].黑龙江中医药，2020，49（5）：2.

[5]中華医学会.临床诊疗指南：妇产科学分册[M].第1版.北京：人民卫生出版社，2007：211.

[6]杨庆彪，张婷，陆燕，等.甲氨蝶呤联合米非司酮及宫外孕2号方加味治疗剖宫产子宫切口瘢痕妊娠疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2018，27（2）：160-162.

[7]袁社霞.宫外孕Ⅱ号方联合米非司酮治疗宫外孕疗效及对患者血清激素、β-HCG水平的影响[J].陕西中医，2019，40（4）：421-423.

[8]李常虹，黄赞怡，王琼.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗宫外孕对患者血清孕酮 β-HCG水平影响分析[J].河北医学，2019，25（4）：563-567.

[9]吕琼琼，肖慧，王婷，等.米非司酮、甲氨蝶呤用于宫外孕保守治疗中的疗效及对患者β-HCG、CA125的影响[J].中国性科学，2018，27（7）：70-73.

[10]马媛媛，霍军.米非司酮、甲氨蝶呤联合中药保守治疗宫外孕并发症的疗效分析[J].中国医药指南，2020，18（20）：43-44.

[11]林冰.米非司酮联合甲氨蝶呤对宫外孕保守治疗的疗效与血清CA125、β-hCG、孕酮水平的影响[J].华夏医学，2020，33（1）：115-118.

[12]赵红艳，许彩云.宫外孕患者通过米非司酮+甲氨蝶呤对血β-HCG情况的应用效果探讨[J].系统医学，2020，5（22）：103-105.

[13]应丽英，崔雪娜，丁洪琼.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠疗效及对血清人绒毛膜促性腺激素，癌抗原125，子宫内膜厚度的影响[J].中国基层医药，2021，28（3）：415-420.

[14]廖婧文，林少敏，陈芳敏.米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗宫外孕临床疗效及对β-HCG、CA125表达的影响[J].北方药学，2020，17（3）： 21-22.

[15]龙彬宜.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗宫外孕的效果及对血清孕酮，β-hCG水平的影响[J].临床合理用药杂志，2020，13（29）：87-88.

[16]武红，郁银霞.甲氨蝶呤（单剂量）肌内注射联合米非司酮（口服）在宫外孕患者治疗中的应用效果[J].临床医学研究与实践，2017， 2（24）：104-105.