母亲缺铁性贫血与早产儿或低出生体重儿发生ROP的相关分析

龙雪娇，陈垂婉，孙 娜，杨瑰艳，陈垂海

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种异常的血管增殖性疾病，为早产儿视力损害和失明的主要原因。随着新生儿学的发展与进步，早产儿或者低出生体重儿的存活率增加，诊断ROP的病例数也随之增加。据统计，世界上约有10万名以上儿童患有ROP导致的失明[1]。我国ROP约占儿童致盲原因的6%～18%[2]。学者普遍认为，不同国家的ROP致盲率差异很大，这主要取决于它们的医疗发展水平、新生儿护理的可获得性和新生儿结局，以及是否存在有效的筛查和治疗方案。尽管许多围产期因素，譬如早产、极低出生体质量、呼吸窘迫综合征和长期吸氧治疗已被认为是ROP发展的促进因素，但目前仍然无法控制早产儿或极低出生体重儿ROP的发生。近来有研究发现，缺铁，无论有无贫血，在孕妇中都很常见，可大大增加产妇死亡的风险，并可对胎儿发育产生不利影响[3]。鉴此，本文旨在探讨母亲缺铁性贫血与早产儿或低出生体重儿发生ROP的相关性，进而为本病的预防和控制其病变程度提供可能科学依据。现将研究结果报道如下。

1对象和方法

1.1对象病例对照研究。分析了2019-01/2021-07因首次(出生30d左右)ROP筛查就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院并且确诊为ROP的317例早产儿或低出生体重儿及其母亲的临床资料。其中，早产儿268例(84.5%)，低出生体重儿49例(15.5%)。所有ROP患儿均为单胎分娩，排除患有先天性疾病或畸形或者无法散瞳行眼底检查的早产儿或低出生体重儿。ROP的诊断及其分期标准参照ROP国际分期与分区[4]。本次研究对于双眼同时发病且病变程度不一致的ROP患儿，按其病变程度最重眼进行分期且不重复统计例数。母亲缺铁性贫血诊断和分级标准参照《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》[5]拟定：(1)血红蛋白(hemoglobin，Hb)<120g/L，血清铁蛋白(serum ferritin，SF)<20μg/L；(2)伴有心悸、头晕、面色苍白、疲劳等贫血症状表现。排除其他类型贫血以及其他因素(如维生素B12和叶酸缺乏等)同时符合(1)和(2)者即可诊断。其中，轻度贫血指Hb在正常下限到90g/L；中度贫血为60g/L≤Hb<90g/L；重度贫血是30g/L≤Hb<60g/L；极重度贫血即Hb<30g/L。本研究经上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》，并征得患儿监护人知情同意，且签署知情同意书。

1.2方法眼底检查方法：采用0.5%复方托吡卡胺滴眼液滴双眼进行散瞳，每10min 1次，共滴3次。随后，采用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液滴双眼进行表面麻醉，每10min 1次，共滴3次。最后，使用Ret-Cam Ⅲ眼底筛查系统配合巩膜压迫器于暗室中进行检查。先观察右眼后再观察左眼，并按照颞侧、后极部、黄斑、视盘及鼻侧的顺序依次检查，报告由2名具有多年早产儿眼底检查经验的眼科医师完成。实验室检验方法：采用全自动全血细胞分析仪(Sysmex XN-9000)检测母亲Hb、红细胞压积和平均红细胞体积；采用全自动化学发光免疫分析仪(UniCel DxI800)检测SF和血清铁水平。

2结果

2.1母亲缺铁性贫血与ROP发病的关系在317例患有ROP的早产儿或低出生体重儿及其母亲的病例对照研究中，共发现235例(74.1%，235/317)母亲存在缺铁性贫血，其余82例(25.9%，82/317)母亲无铁缺乏。其中，依据贫血分级：轻度贫血母亲194例(82.6%，194/235)，其ROP患儿Ⅰ期119例和Ⅱ期75例；中度贫血母亲39例(16.6%，39/235)，其ROP患儿Ⅱ期8例、Ⅲ期22例和Ⅳ期9例；重度贫血母亲2例(0.9%，2/235)，其ROP患儿均为Ⅳ期；本次未发现Ⅴ期及阈值病变ROP患儿和极重度贫血母亲。

2.2母亲缺铁性贫血与ROP分期的关系与缺铁性贫血母亲相比，铁水平正常母亲的早产儿或低出生体重儿更易发生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺铁性贫血母亲中表现更为突出(13.4%vs35.3%)，差异均有统计学意义(χ2=32.712、13.982，均P<0.05)；Ⅲ期和Ⅳ期早产儿或低出生体重儿ROP在血铁值正常的母亲中未观察到，但在缺铁性贫血母亲中的发生率分别为9.4%和4.7%，差异均有统计学意义(χ2=8.249、3.976，均P<0.05)；Ⅴ期和阈值病变早产儿或低出生体重儿ROP在血铁值正常或缺铁性贫血的母亲中均未观察到，见表1。

表1 母亲缺铁性贫血与ROP分期的关系 例(%)

2.3两组母亲Hb及血值特征的比较与铁水平正常母亲相比，缺铁性贫血母亲Hb、红细胞压积、平均红细胞体积、血清铁及铁蛋白水平显著降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组母亲Hb、红细胞压积、平均红细胞体积、血清铁及铁蛋白水平的比较

2.4两组母亲平均孕龄和孕周及婴儿出生体质量的比较与铁水平正常母亲相比，缺铁性贫血母亲平均孕龄高、孕周短及平均婴儿出生体质量轻，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组母亲平均孕龄、孕周及婴儿出生体质量的比较

3讨论

ROP最初由美国病理学家Terry于1942年提出并报道。其后，直至1984年才被正式任名为ROP。本病的成因很多，尽管有研究报道种族、多胎妊娠、甲状腺功能亢进、妊娠期糖尿病、妊娠期药物使用、呼吸暂停、脑室内出血、暴露于光照、败血症、机械通气时间延长和多次输血等是ROP的危险因素，但是这些因素在其疾病发展中的具体作用机制尚未完全明确[6-7]。除此之外，早产、低出生体质量以及吸氧是ROP目前公认的三大危险因素。Schaffer等[8]研究表明，出生胎龄每增加1wk，ROP发生率下降19%；出生体质量每增加100g，ROP发生率下降27%。对此结果，在后续大量相关研究[9-10]中也得到了证实。近来，有研究结果[11-12]发现，妊娠合并缺铁性贫血可导致不良妊娠结局，临床中需尽早诊断与治疗，进而保证母婴安全。但是，有关母亲缺铁性贫血与早产儿或低出生体重儿发生ROP的相关研究仍旧未见有报道。

缺铁性贫血是贫血的主要类型，其患病率在不同地区存在显著性差异，比如从欧洲的3%[13]到非洲的50%以上[14]。在我国，一项关于中国孕妇贫血和缺铁性贫血患病率的全国性横断面调查结果表明，19.8%女性被诊断为贫血和13.9%被诊断为缺铁性贫血[15]。而据Iqbal等[16]研究报道称，贫血和缺铁性贫血可导致母亲及其后代的不良健康后果，包括早产、感染、胎儿缺氧、膜早破、胎儿生长受限、低出生体质量和胎儿死亡。除此之外，本次研究结果显示在317例患有ROP的早产儿或低出生体重儿母亲的病例对照研究中，74.1%母亲存在缺铁性贫血，并且贫血越重，其ROP患儿病情也越重。说明母亲缺铁性贫血在早产儿或低出生体重儿ROP的发病中起着重要作用，也提示我们鉴于目前我国全面二孩和鼓励三胎的政策下，减少妊娠期间贫血和缺铁性贫血已成为国家产前保健的优先事项。

众所周知，目前全球范围内ROP的发病率及其轻重程度存在较大差异。据ROP的国际分类法和ROP早期治疗协作组的相关规定，ROP病变部位分为3个区，病变程度分为5期。除此之外，还提出几种特殊病变，其中包括急性进展型后极部、阈值前病变以及阈值病变。据此，Blencowe等[17]报道了瑞典ROP的发病率约为24.1%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(轻度)ROP占64.7%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP占35.3%。周也群等[18]报道我国ROP发病率达15.2%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(轻度)ROP高达92.3%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP仅占7.7%，并且认为出生胎龄越小以及出生体质量越低的早产儿，ROP发生率越高和程度也越重。又如，王宗华等[19]研究519例早产儿发病情况中发现，出生体质量>1000～1500g早产儿中ROP检出率占28.5%，其中Ⅰ期ROP占3.73%，Ⅱ期ROP占16.4%，Ⅲ期ROP占8.4%，有附加病变者占12.4%，需要治疗的严重ROP占6.9%；而出生体质量≤1000g早产儿中ROP检出率过半(52.8%)，其中Ⅰ期ROP占27.8%，Ⅱ期ROP占22.2%，Ⅲ期ROP占2.8%，有附加病变者占36.8%，需要治疗的严重ROP占19.4%。再如，苏艳兰等[20]研究表明，当吸氧浓度≤29%时，其ROP发生率占总ROP患儿的15.4%；当吸氧浓度在30%～39%时，其ROP发生率占32.0%；当吸氧浓度≥40%时，其ROP发生率占58.3%，且低吸氧浓度的患儿发生Ⅲ～Ⅳ期病变的概率明显低于高浓度吸氧患儿。除此之外，本次研究结果首次显示与缺铁性贫血母亲相比，铁水平正常母亲的早产儿或低出生体重儿更易发生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺铁性贫血母亲中表现更为突出(13.4%vs35.3%)；尽管Ⅲ期和Ⅳ期早产儿或低出生体重儿ROP在血铁值正常的母亲中未观察到，但在缺铁性贫血母亲中的发生率分别为9.4%和4.7%。说明母亲缺铁性贫血是除了胎龄、出生体质量、吸氧浓度等之外导致早产儿或低出生体重儿发生ROP并影响其预后的因素。

铁是人体必需的微量元素，参与人体细胞色素氧化酶、肌红蛋白、血红蛋白等合成，对人体生理功能起着重要的作用。贫血是妊娠期较常见的合并症，其中缺铁性贫血是妊娠期贫血中最常见的类型，约占妊娠期贫血的95%，并指出妊娠期铁的需要量增加是孕妇缺铁的主要原因[21]。另外，随着孕妇体内血容量增加，血液被稀释，加上胎儿也在逐渐发育，结果极容易引发缺铁性贫血。这与石丹等[22]研究结果相吻合。再者，孕妇妊娠后由于妊娠反应、机体孕激素、雌激素等均增加，加上胃肠蠕动功能减弱导致的胃酸分泌量减少，最终导致孕妇对铁的吸收受影响，极易引发缺铁性贫血。对于其造成的不良妊娠结局，除了上已述及的感染、膜早破、胎儿生长受限、胎儿缺氧、早产、低出生体质量和胎儿死亡等外，本项研究发现与铁水平正常母亲相比，缺铁性贫血母亲Hb、红细胞压积、平均红细胞体积、血清铁及铁蛋白水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，且其血清铁含量高低与早产儿或低出生体重儿发生ROP的轻重程度相关。除此之外，本项研究还发现与铁水平正常母亲相比，缺铁性贫血母亲平均孕龄高、孕周短及平均婴儿出生体质量轻，差异均有统计学意义(P<0.05)，且其亦与早产儿或低出生体重儿发生ROP的轻重程度存在关联。说明关于孕妇铁缺乏乃至缺铁性贫血的现状及其所带来的危害已不容忽视。

目前，乳酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁等是临床上较为常用的铁剂。Pena-Rosas等[23]研究认为，孕妇产前每日补铁可有效降低低出生体重儿出生的风险，并预防孕妇铁缺乏和缺铁性贫血。针对妊娠期贫血可能引发的严重母婴并发症，在谢幸[24]主编的第8版《妇产科学》教材中明确提出妊娠4mo后开始每日口服硫酸亚铁0.3g。另外，Casteels等[25]研究证实，ROP开始于妊娠28～34wk，并且与分娩时的胎龄无关。但是，需要注意的是游离铁的增加可能催化芬顿反应，这种反应从超氧化物和过氧化氢中产生自由基羟基，能够损害视网膜[26]。由此可见，过量的外源性铁可能会导致早产儿或低出生体重儿的氧化损伤，导致或加剧ROP等情况。尽管本项研究未将妊娠期缺铁性贫血孕妇纳入研究，也未能观察其孕周或治疗后体内铁离子水平与分娩结局(是否发生ROP)是否存在相关性。但针对此，我国首个妊娠期铁缺乏及缺铁性贫血诊治指南于2014年出版，指南中则建议定期监测血常规、Hb、血清铁和铁蛋白等，必要时进行补充[27]。

综上所述，母亲缺铁性贫血与早产儿或低出生体重儿ROP的发生发展存在一定关联，母亲贫血越重，其ROP分期可能越重。因此，孕妇在怀孕期间定期监测、补充铁可有效预防和降低ROP的风险。这与我国首个妊娠期铁缺乏及缺铁性贫血诊治指南中的建议吻合[27]。