替格瑞洛和氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板功能和炎症因子影响

李献良 江晓莉 宋莉莉 李 萍 郑 法 蒋文彬 崔美平

（青岛阜外心血管病医院心内科，山东 青岛 266034）

我国经济发展速度较快，人群的饮食结构以及生活习惯均出现较大幅度的转变，人群疾病谱也随之发生巨大的变化，心血管疾病目前已经成为我国中老年人群健康的主要威胁疾病之一。急性冠状动脉综合征（ACS）属于典型的慢性心血管疾病，近些年在我国人群中的发病人数逐渐增多，逐步成为人群健康的主要杀手之一[1]。经皮冠状动脉介入手术治疗（PCI）目前被认为是对ACS早期治疗的首选方式之一，该种治疗方法具有起效迅速，治疗成功率高等明显的优势[2]。但是经过多年的随访数据分析以及调查结果显示，接受PCI手术后相当比例的患者会发生冠状动脉的再狭窄和心血管不良事件的发生，目前认为发生该类事件的主要原因为支架植入触发的凝血机制、缺血-再灌注损伤触发血管炎性反应和血小板活化等。所以在接受PCI手术之后，给予患者拮抗血小板聚集的药物联合抑制炎性反应的治疗，在理论上会降低术后再狭窄的发病风险以及心血管不良事件的出现概率[3-4]。而在具体药物的使用方面，还存在一定的争议，特别是目前所研发的新药种类不断增多的背景下，对该类研究提供数据支持，就显得更具有实际意义。本研究分析替格瑞洛和氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板功能和炎症因子影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2017年12月至2020年2月在医院就诊后成功接受PCI治疗的ACS患者82例作为研究对象。依据随机数字表的法则，将入组患者分为人数相等的对照组与观察组，每组均41例。医院所辖医学伦理委员会批准并通过该项研究进行。对照组男性28例，女性13例，平均年龄（61.93±7.89）岁，体重指数（BMI）平均（26.12±5.45）kg/m2，ACS病程（2.38±1.14）年，病变累及（2.10±1.63）支血管，放置支架（1.62±0.52）个。既往病史中，高血压27例，糖尿病19例，血脂异常16例，慢性阻塞性肺疾病10例，脑血管意外后遗症7例。观察组男性30例，女性11例，平均年龄（62.74±8.07）岁，BMI平均（25.92±4.86）kg/m2，ACS病程（2.40±1.69）年，病变累及（2.04±1.61）支血管，放置支架（1.53±0.80）个。既往病史中，高血压30例，糖尿病15例，血脂异常20例，慢性阻塞性肺疾病11例，脑血管意外后遗症6例。2组的性别、年龄、BMI、冠心病病程、病变累及血管数量、放置支架个数、既往病史具有良好的可比性（P>0.05）。

1.2 治疗方法：2组患者入院后均给予实施常规PCI治疗。全部患者在接受PCI治疗的基础上使用西药辅助治疗：自患者手术当日开始给予低分子肝素钠注射液，每日两次皮下注射，剂量为0.4~0.6mL，连续给药7d。给予单硝酸异山梨酯缓释片，每日口服1次，每次2片，连续给药7d。术前给予阿司匹林肠溶片，300mg负荷后继以100mg，每日1次；术后每日给予100mg每日1次，连续服药。对照组在以上治疗用药基础上使用硫酸氢氯吡格雷片，术前给予300mg负荷剂量后，继以75mg，每日1次；术后每日给予75mg，每日1次。观察组在以上治疗用药基础上使用替格瑞洛：术前给予180mg负荷后，继以90mg，每日2次；术后每日给予90mg，每日2次。2组均连续进行半年的用药治疗。治疗前后检测相关指标。

1.3 观察指标：①两组术后6个月的再狭窄发生率。再狭窄的标准为：利用冠状动脉造影检查，显示支架内或者支架边缘5mm的范围之内，血管管腔的狭窄程度高于50%，对照血管是支架远端的正常血管[5]；②两组手术当日和术后28d的血清炎性因子水平：抽取患者空腹外周静脉血5mL，高速离心（转速3000r/min，半径10cm，时间15min）后取血清，利用酶联免疫吸附法测定血清C反应蛋白（CRP）、可溶性CD40受体（sCD40L）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；③两组手术当日和术后28d的血小板聚集水平：抽取患者空腹外周静脉血3mL，测定血小板最大聚集率（MPAR）、P2Y12反应单位（PRU）水平；④两组术后6个月内的缺血事件以及出血事件发生情况：缺血事件包括支架内再狭窄或血栓形成，脑血栓，急性心肌梗死，心源性猝死，出血事件包括轻微出血（临床可见出血伴有血红蛋白浓度降低不足3g/dL），小出血（临床可见出血伴有血红蛋白浓度降低3~5 g/dL），大出血（颅内出血或者临床可见的出血伴有血红蛋白浓度降低高于5 g/dL）[6]。

1.4 统计学方法：采用SPSS24.0软件进行统计学处理计量资料使用（±s）表示，计数资料结果使用例数（n）及百分率（%）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PCI术后6个月的再狭窄发生率：PCI术后6个月的时间内，观察组的再狭窄发生率低于对照组[0.00%vs.14.63%]，差异有统计学意义（χ2=4.496，P<0.05）。

2.2 两组手术当日和术后28d炎性因子水平比较：手术当日，2组CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后28d的CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α均低于治疗前，观察组的CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α低于对照组（P<0.05），详见表1。

表1 两组手术当日和术后28d炎性因子水平比较（±s）

表1 两组手术当日和术后28d炎性因子水平比较（±s）

注：与本组手术当日比较，a P<0.05

组别 n 41 41观察组对照组t值P值--CRP（mg/L） sCD40L（pg/mL）手术当日 术后28d 手术当日 术后28d 手术当日IL-6（pg/mL）术后28d 14.71±2.21 5.12±0.72a 598.64±83.81 141.33±21.20a 14.28±1.71 7.69±1.15a 611.25±91.69 267.72±37.48a-0.985 12.129 0.650 18.794 0.327 <0.001 0.518 <0.001 9.12±1.28 8.92±1.07-0.768 0.445 2.01±0.26a 3.42±0.38a 19.608<0.001 TNF-α（pmol/L）手术当日 术后28d 10.56±1.37 3.03±0.45a 10.42±1.35 4.51±0.50a-0.466 14.088 0.642 <0.001

2.3 两组手术当日和术后28d血小板聚集功能比较：手术当日，2组MPAR、PRU比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后28d的MPAR、PRU均低于治疗前，观察组的MPAR、PRU低于对照组（P<0.05），详见表2。

表2 两组手术当日和术后28d血小板聚集功能比较（±s）

表2 两组手术当日和术后28d血小板聚集功能比较（±s）

注：与本组手术当日比较，a P<0.05

组别 n AST ALT治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月观察组61 175.35±28.48 32.38±14.64a 318.42±39.86 35.71±13.34a对照组61 172.94±27.33 41.67±15.35a 314.57±38.78 43.62±16.47a t值 0.477 3.421 0.541 2.915 P值 0.634 0.001 0.590 0.004

2.4 两组术后6个月内的缺血事件以及出血事件发生情况：PCI术后6个月内，观察组的缺血事件以及出血时间发生率均低于对照组（χ2=4.493△，P=0.034），详见表3，4。

表3 两组术后6个月内的缺血事件发生情况 [n（%）]

表4 两组术后6个月内的出血事件发生情况 [n（%）]

3 讨论

人体冠状动脉内的粥样斑块破裂之后，斑块之下的多种炎性因子释放入血成为促凝血反应因子，导致血小板被快速激活，之后继发性的激活血小板膜表面蛋白等，诱发血小板凝集过程，致使血栓发生以及急性冠脉综合征的出现。从病理变化的机制可知，在急性冠脉综合征的发病过程中，血小板聚集以及黏附等扮演了极为关键的角色。所以在该类患者接受PCI手术治疗前后，均需要给予抗血小板药物。在传统上一般常规给予阿司匹林，阿司匹林也是急性冠脉综合征治疗过程中的首选药物，在施行PCI治疗前常给予负荷剂量的阿司匹林完成抗血小板处置。但是该种给药方法的效果尚无法令人满意，而且会诱发消化道出血等问题。

本研究中2组的差异在氯吡格雷和替格瑞洛的使用。氯吡格雷也是目前临床工作中运用范围较广的抗血小板药物，该种药物同阿司匹林较为类似，均可以改善患者心血管不良事件的风险，但是氯吡格雷的起效速度慢，进入人体后要先将肝脏代谢酶P450酶激活，之后才可发挥药效。且氯吡格雷同血小板受体的结合为不可逆的，这使PCI治疗后患者的血小板功能恢复较慢，间接提升术后血栓的发病风险。替格瑞洛为新型的口服抗血小板药物，该药物无需经过肝脏代谢，可直接同P2Y12受体作用，快速而有效的抑制血小板聚集过程，而且药物同受体的结合为可逆性，使用药后的出血风险降低。PCI术之后发生再次狭窄的原因较为复杂。再狭窄可认为是人体的血管出现损伤后所发生的修复过程，主要的病理改变机制是发生扩张动脉节段管腔内出现炎性反应、血管内皮损伤和功能紊乱等诱发血管平滑肌细胞增殖和内膜迁移等，最终结果为血管内膜增生以及细胞外基质的合成量上升，血管管壁的弹性降低，血栓形成和机化改变。目前的研究结果显示，炎性反应无论在冠心病还是其他类型的粥样动脉硬化性疾病中均扮演着较为关键的角色，且持续介入治疗过程前后的炎性反应也是术后血管出现再狭窄的一个主要诱因以及促进因素[7-8]。可以肯定的是，PCI治疗后再狭窄现象的出现与术后炎性反应强度之间具有一定的关联。手术本身就是一个很强的炎性反应诱导因素，在手术的操作过程中，根本无法避免术中血管内皮的损伤，术后所植入的支架也会对血管壁形成持续的刺激，这会导致血小板、中性粒细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞等的激活，另外刺激多种炎性因子的合成以及分泌，促进炎性反应的出现和进展。同时也会使血管平滑肌细胞增殖与迁移，细胞外基质的累积，诱发血管重构等。若该种炎性反应的强度过大或持续时间过长，则会成为再狭窄发生的直接原因。多种炎性因子合成与释放，直接促进介入治疗之后炎性细胞的浸润过程，血管内皮的增殖等。

观察组在术后的炎性反应指标均低于对照组，其中CRP对于炎性反应的敏感度较高，IL-6可以促进炎性细胞和血小板的聚集以及粘附，促进血栓的形成，导致再狭窄的风险增高。其他的炎性指标在细胞死亡以及人体内炎性反应过程中也具有重要的调节功效。观察组患者在术后28d的体内炎性反应程度更低，由于P2Y12受体不仅存在于炎性细胞表面，同时还存在于中性粒细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞等，所以替格瑞洛具有相对更强的抗炎功效。替格瑞洛具有抗炎以及抗血小板凝集的双重功效，而两种功效又可以相互促进，改善PCI患者的术后，并且替格瑞洛的见效速度更快，在总体效果尚优于氯吡格雷。在术后6个月的出血以及缺血事件方面观察组的比例更低，这可能同替格瑞洛的抗血小板效果具有可逆性相关，不会导致受体的构象出现永久性的改变，使术后出血以及缺血的风险均降低。

综上所述，对于成功接收PCI手术治疗的急性冠脉综合征患者，在常规给予治疗的基础上，联合使用替格瑞洛或氯吡格雷均可起到良好的效果，但是替格瑞洛可获得更好的抗血小板聚集以及抗炎性反应功效，降低再狭窄以及各类心血管不良事件的发生率。