卡维地洛联合尼可地尔对冠心病患者血浆血红素加氧酶1、免疫功能、炎症反应及氧化应激的影响

岳慧娟

（郑州市中医院，河南 郑州 450000）

当脂肪物质在冠状动脉内逐渐积聚，导致冠状动脉变窄，进而减少心脏的血液供应时，就会发生冠心病[1]。许多因素会诱导冠心病发生，包括高血压、高脂血症、衰老和糖尿病[2]。冠心病严重影响患者的生活质量和精神状态。导致心血管系统损伤的主要反应包括炎症、氧化应激和血管免疫功能障碍。采用药物治疗是减少冠心病不良事件发生的必要手段。尼可地尔临床上广泛用于各类心绞痛治疗。卡维地洛具有抗氧化，抑制肾素分泌，从而保护心血管。本研究将卡维地洛与尼可地尔联合使用治疗冠心病，探讨其治疗效果及对血浆血红素加氧酶1（Heme oxygenase 1，HO-1）、免疫功能、炎症反应及氧化应激的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2019年1月至2019年12月就诊冠心病患者96例，采用随机数字法分为试验组与对照组，各48例。试验组男女比例13∶11；年龄52~71岁，平均（62.91±7.48）岁；身体质量指数（BMI）为（21.18±1.87）kg/m2；病程2~11年，平均（5.37±1.12）年；合并糖尿病10例、高血压12例、高脂血症14例。对照组男女比例9∶7；年龄51~70岁，平均（62.43±7.82）岁；BMI为（20.89±2.01）kg/m2；病程2~10年，平均（5.10±0.98）年；并发糖尿病12例、高血压14例、高脂血症12例。两组在一般资料上差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入与排除标准：纳入标准：①根据《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[3]确诊为冠心病；②经心电图、冠脉造影验证为冠心病；③已签署知情同意书；④患者年龄50~75岁；⑤心功能分级（NYHA）Ⅰ-Ⅲ级。排除标准：①肿瘤患者；②既往史肝肾功能不全；③对本研究药物过敏；④免疫系统疾病患者；⑤先天性心脏病患者；⑥近期内接受过冠心病治疗。

1.3 治疗方法：两组均给予常规治疗，包括利尿剂、硝酸酯类药物、饮食控制、基础锻炼等。对照组给予尼可地尔，5mg/次，3次/d。试验组在该基础上加用卡维地洛，10mg/次，1次/d。治疗3个月。

1.4 观察指标：分别与治疗前后抽取两组患者空腹状态下静脉血5mL，分为两部分，其中一部分3000r/min离心10min后，分别收集血浆与血清。①采用酶联免疫吸附法使用试剂盒检测血浆HO-1、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平；②炎症相关指标：酶联免疫吸附法测定血清炎症因子[C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）]；③免疫相关指标：流式细胞仪测定全血淋巴细胞指标（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，使用全自动生化分析仪利用免疫透射比浊法测量血清免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM水平；④氧化应激相关指标：采用酶联免疫吸附法使用试剂盒检测超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平；⑤心功能指标：使用彩色超声诊断仪检测治疗前后患者左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.5 疗效评价：依据相关标准[5]对治疗效果进行评价，临床症状消失，心绞痛发生频率减少≥80%，心电图基本正常认为显效；临床症状改善，80%＞心绞痛发生频率减少≥50%，心电图ST段回升＞0.05mV认为有效；临床症状无变化甚至加重，心绞痛发生频率减少＜50%认为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 统计学方法：运用SPSS20.0统计学软件进行统计处理。定量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较：试验组治疗总有效率为93.75%显著高于对照组79.17%（P<0.05），详见表1。

表1 两组治疗效果比较

2.2 两组心功能指标比较：治疗前，两组LVEF、LVESV、LVEDV指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组LVEF与治疗前相比上升，LVESV、LVEDV与治疗前相比降低，且试验组上述指标变化优于对照组（P<0.05），详见表2。

表2 两组心功能指标比较（±s）

表2 两组心功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组组别 n 48 48 tP 38.54±7.45 49.24±6.48*# 45.27±5.78 35.27±2.89*#39.12±7.61 45.12±7.14* 45.78±5.92 40.14±3.26*0.337 2.960 0.427 7.745 0.707 0.004 0.670 0.000 64.29±9.48 63.71±9.27 0.303 0.763 51.13±7.48*#54.48±7.93*2.129 0.036

2.3 两组血浆HO-1、MMP-9水平比较：治疗前，两组血浆HO-1、MMP-9水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组HO-1水平与治疗前相比上升，MMP-9水平与治疗前相比降低，且试验组上述指标变化优于对照组（P<0.05），详见表3。

表3 两组血浆HO-1、MMP-9水平比较（±s）

表3 两组血浆HO-1、MMP-9水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

组别 n HO-1 MMP-9治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组48 48.46±7.49 79.18±9.76*# 45.88±6.81 31.75±4.18*#对照组48 49.13±7.82 72.42±8.78* 45.47±7.12 35.87±4.73*t 0.429 3.568 0.288 4.522 P 0.669 0.001 0.774 0.000

2.4 两组炎症因子水平比较：治疗前，两组CRP、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CRP、IL-6、TNF-α水平与治疗前相比均降低，且试验组CRP、IL-6、TNF-α水平低于对照组（P<0.05），详见表4。

表4 两组炎症因子水平比较（±s）

表4 两组炎症因子水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组组别 n 48 48 tP 9.37±1.69 3.82±0.91*# 112.49±16.21 71.46±10.85*#9.26±1.72 5.14±1.18* 118.13±17.30 87.01±11.24*0.316 6.137 1.648 6.896 0.753 0.004 0.103 0.000 44.75±7.42 45.11±7.63 0.234 0.815 29.38±4.79*#33.46±5.37*3.928 0.000

2.5 两组细胞免疫相关指标比较：治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+水平与治疗前相比均上升，CD8+水平与治疗前相比降低，且试验组上述指标变化优于对照组（P<0.05），详见表5。

表5 两组细胞免疫相关指标比较（±s）

表5 两组细胞免疫相关指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组组别 n 48 48 tP 36.19±5.48 44.85±6.73*# 29.16±5.28 23.46±5.01*#37.08±5.59 41.71±7.12* 29.45±5.71 25.87±4.93*0.788 2.220 0.258 2.375 0.433 0.029 0.797 0.020 1.41±0.26 1.43±0.30 0.349 0.728 1.91±0.46*#1.61±0.38*3.484 0.001

2.6 两组体液免疫相关指标比较：治疗前，两组IgA、IgG、IgM水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IgA、IgG、IgM水平与治疗前相比均降低，且试验组IgA、IgG、IgM水平低于对照组（P<0.05），详见表6。

表6 两组体液免疫相关指标比较（±s）

表6 两组体液免疫相关指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

IgA IgG IgM治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组组别 n 48 48 tP 3.42±0.67 2.05±0.36*# 14.29±1.73 8.93±1.87*#3.29±0.59 2.58±0.42* 14.51±1.64 11.82±2.04*1.009 6.638 0.639 7.235 0.316 0.000 0.524 0.000 2.88±0.73 2.83±0.69 0.345 0.731 2.06±0.38*#2.47±0.44*4.886 0.001

2.7 两组氧化应激指标比较：治疗前，两组SOD、MDA、GSH-Px水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组SOD、GSH-Px水平与治疗前相比均升高，MDA水平与治疗前相比降低，且试验组上述指标变化优于对照组（P<0.05），详见表7。

表7 两组氧化应激指标比较（±s）

表7 两组氧化应激指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

SOD(U/mL) MDA(nmol/mL) GSH-Px(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组对照组组别 n 48 48 tP 58.76±7.83 87.23±10.29*# 6.78±2.13 2.91±0.86*#56.93±7.68 76.86±9.93* 6.80±2.06 4.18±1.23*1.156 5.024 0.468 5.555 0.251 0.000 0.963 0.000 149.27±45.41 151.43±46.71 0.230 0.819 215.38±67.29*#189.27±59.43*2.015 0.047

3 讨论

临床上已有多种药物用于冠心病治疗，但疗效不一，部分患者病情仍未得到很好的控制，探寻新的药物治疗手段非常必要。尼可地尔具有扩张冠状动脉、增加血流量、降低心脏负荷的功能。卡维地洛能抑制心脏β肾上腺素能受体，降低心率、减少心肌耗氧、延长舒张期从而减少心绞痛发作。在本研究中两者联合使用治疗冠心病具有更好的治疗效果，能显著改善患者心功能。符红军报道卡维地洛能有效改善冠心病患者心肌缺血[5]。孙桂强等报道卡维地洛能有效减少冠心病患者心绞痛发作次数[6]。吴威等研究表明卡维地洛联合尼可地尔治疗老年冠心病疗效好，能显著改善心室功能、心率、血压[7]，本研究结果与其相似。

HO-1在心血管系统中起着重要作用：作为抗氧化剂保护心肌细胞和内皮细胞，减少血管平滑肌细胞的生长和增殖，维持组织稳态以及抑制内皮细胞凋亡，减轻损伤后的血管床重建，并直接抑制心肌细胞肥大[8]。作为内源性一氧化碳（CO）的限速酶，HO-1可将血红素降解为一氧化碳、胆红素和铁，这些产物具有重要的生理作用：胆红素是一种有效的抗氧化剂，可抗缺血/再灌注损伤；CO在其生理浓度范围内是有效的血管扩张剂[9]。研究表明HO-1的含量与冠心病的发生发展呈负相关[10]。动脉粥样硬化斑块中的炎症在冠心病的发展中起主要作用，动脉粥样硬化斑块破裂是触发急性心肌梗塞的关键因素。MMP-9被认为是动脉粥样硬化斑块降解的重要决定因素，具有高炎症活性患者动脉粥样硬化斑块中MMP-9的浓度和活性增加[11]。在本研究中，治疗后试验组相比对照组能显著增加血浆HO-1水平，减少MMP-9水平，这可能说明联合治疗能有效减轻心血管损伤，减少冠心病不良事件。杨艳等研究表明使用药物治疗后冠心病患者HO-1和MMP-9水平显著改变，并降低不良事件频率，提高治疗效果[12]。

炎症在冠心病中起着关键作用。上游促炎细胞因子如TNF-α在冠心病病变进展阶段被分泌，并诱导“信使”传导细胞因子IL-6分泌。炎性细胞因子TNF-α和IL-6的循环水平可独立地预测冠心病发生和风险程度。IL-6可从炎症的局部部位传播到肝脏，刺激CRP合成，其是炎症的下游标志物，已成为冠心病的主要危险因素[13]。在本研究中，治疗后试验组炎症因子水平下降程度多于对照组，说明联合治疗能更有效地抑制炎症因子生成，减轻炎症反应。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平用于评估细胞免疫，IgA、IgG、IgM水平用于评估体液免疫，两列指标反映机体的免疫状态。免疫紊乱能诱导炎症因子分泌，促进心血管损伤，导致冠心病发展。在本研究中，治疗后试验组各项免疫指标改善状况优于对照组，表明联合治疗能有效恢复冠心病患者免疫功能，可能有利于预后。

氧化应激起因于氧化剂的产生与抗氧化剂防御机制之间的不平衡。活性氧是有氧呼吸过程中产生的自由基，高度不稳定，会与某些细胞成分（如脂质、蛋白质和核酸）反应。身体具有抗氧化防御机制，该机制由抗氧化剂分子（如谷胱甘肽）和酶组成，以应对氧化应激。在生物分子中，脂质最容易受到氧化应激，膜多不饱和脂肪酸和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等脂质是主要目标，脂质过氧化形成脂质氢过氧化物，其通过反应链分解为醛。冠心病患者中，由于心脏供氧不足，引起强烈的氧化应激反应，从而加剧病情。在本研究中，治疗后试验组SOD、GSH-Px水平高于对照组，MDA水平低于对照组，表明联合治疗能更好地发挥抗氧化作用，减轻氧化应激反应，从而改善疾病状况。

综上所述，卡维地洛与尼可地尔结合使用治疗冠心病能显著改善患者心功能，增加血浆HO-1水平，调节免疫功能，减少炎症因子，缓解炎症反应，改善氧化应激状况，具有更好的治疗效果。