静脉溶栓后发生早期神经功能改善的研究进展

杨琅晶 邹爱容 杨鸣春

[摘要]缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率、高致死率、高复发率、高经济负担的特点，为患者家庭及社会带来沉重负担，静脉溶栓是急性缺血性脑卒中患者唯一被批准的全身再灌注治疗方式，是急性脑卒中管理的基石。然而，静脉溶栓后患者的获益情况因人而异，静脉溶栓后患者发生早期神经功能改善（ENI）是国内外研究者关注的热点，大量研究表明关于急性缺血性脑卒中静脉溶栓后发生ENI的因素各不相同。因此，临床医护人员早期识别和评估静脉溶栓后患者发生ENI的相关因素，对促进患者的转归具有重要意义。本文就急性缺血性脑卒中静脉溶栓后患者发生ENI的因素进行综述。

[关键词]急性缺血性脑卒中;静脉溶栓;早期神经功能改善;相关因素

[中图分类号]R743.3    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）05-0044-05

Advances in the study of early neurological improvement occurring after intravenous thrombolysis

YANG Langjing1    ZOU Airong2    YANG Mingchun2

1. School of Nursing，Yunnan University of Chinese Medicine，Yunnan，Kunming 650504，China;2. Department of Internal Medicine，Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Yunnan，Kunming 650051，China

[Abstract] Ischemic stroke is characterized by high incidence，high disability，high mortality，high relapse rate，and high economic burden，which brings a heavy burden to patients’families and society. Intravenous thrombolysis （IVT）is the only approved systemic reperfusion therapy for patients with acute ischemic stroke （AIS）and the cornerstone of acute stroke management. However，the benefits of patients after IVT vary from person to person，and the occurrence of early neurological improvement （ENI）in patients treated by IVT is a hot topic for researchers both at home and abroad. A large number of studies have shown different factors regarding the occurrence of ENI after patients with AIS was treated by IVT. Therefore，early identification and assessment of factors associated with ENI in patients after IVT by clinical medical and nursing staff are important to facilitate the outcomes of patients. This paper reviews the factors associated with the occurrence of ENI in patients with AIS treated by IVT.

[Key words] Acute ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Early neurological improvement;Associated factors

缺血性腦卒中具有高发病率、高致残率、高致死率、高复发率、高经济负担的特点，为患者家庭及社会带来沉重负担，静脉溶栓是缺血性脑卒中患者唯一被批准的全身再灌注治疗方式，是急性卒中管理的基石。早期神经功能改善（early neuro-logical improvement，ENI）是患者静脉溶栓后3个月预后较好的独立预测因素[1]。然而，静脉溶栓后的反应因患者而异，尽管一些患者在治疗后表现出显著改善，但仍有50%的患者获益较少[2]。如果医护人员能早期识别和评估静脉溶栓后发生ENI的相关因素，并予以相应干预措施，对促使患者转归具有重要意义。大量研究表明患者静脉溶栓后发生ENI受多种因素的影响，现就相关因素的研究进行综述，为临床医护人员及时识别和评估缺血性脑卒中静脉溶栓后发生ENI的因素提供参考。

1    ENI的定义

美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分是临床上常用来评价急性脑卒中患者神经功能缺损程度的量表，很多学者将其作为一种工具来识别静脉溶栓后患者ENI的情况。路蔚等[3]的研究中将ENI定义为静脉溶栓治疗后24 h NIHSS评分下降≥4分或降至0～1分。冯小鹏等[4]的研究中将静脉溶栓治疗后24 h NIHSS评分较治疗前降低≥8分或24 h NIHSS评分在0～2分定义为早期主要神经功能改善。目前，对于ENI的定义尚未统一，大部分研究仍倾向于采用静脉溶栓治疗后24 h NIHSS评分下降≥4分或降至0～1分作为ENI的定义[3，5-7]

2    ENI的影响因素

2.1    神经功能损伤程度

很多研究[6，8-9]显示，入院NIHSS评分较高是重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗后神经功能改善的危险因素。NIHSS评分反映神经功能缺损程度[7]，在接受静脉溶栓治疗的患者中，基线NIHSS评分越低，预后越好叫其原因可能是：①NIHSS评分越高，脑组织损伤范围广泛，这会导致患者出现恶性颅内高压，造成梗死病灶附近毛细血管长时间处于压迫状态，导致血管壁内皮细胞损伤，进一步诱发缺血性坏死，加重患者脑组织损伤，影响患者预后[10-11]。②NIHSS评分越高，患者的脑梗死面积越大、梗死部位侧支代偿功能越差、继发脑损伤越重，因此静脉溶栓效果越不理想[6，9]。

2.2    房颤

一些研究[2-3]表明，合并房颤的急性缺血性脑卒中患者发生ENI的可能性更小。原因可能是[3，12-13]：①合并心房颤动的急性缺血性脑卒中患者往往有更大的血栓，堵塞的多为大动脉血管，且rt-PA难以溶解纤维蛋白含量低的心源性血栓，所以心房颤动的患者不太可能有重大的神经改善。②心房颤动患者发生缺血性脑卒中较为突然，且梗死面积大、侧支循环差、有更大的低灌注区和更低的再通率，这都导致脑组织缺血缺氧坏死较严重，血脑屏障严重受损，当血液再灌注后，容易使患者出现出血转化，脑出血后静脉溶栓的疗效会受到严重影响。

2.3    侧支循环

侧支循环在对责任血管的有效再循环和缺血性脑组织的成功灌注中起着至关重要的作用[14]。脑侧支循环对急性脑梗死患者的静脉溶栓疗效及预后有重要影响[15]，良好的侧支循环有利于静脉溶栓后的患者发生ENI[14-16]。其原因可能是静脉溶栓后良好的侧支循环有助于更多的神经细胞存活，能够提高血管再通率，而且良好的侧支循环能够通过改善血液循环以改善缺血区血管的供血，这样可以减少脑梗死的核心部位和梗死组织的进展，减少梗死后出血转化的发生，改善脑血管再通后患者的预后[15]。

2.4    血糖水平

有研究表明，糖尿病是影响溶栓预后的独立因素口久血糖水平影响神经功能发生改善的原因可能有：①高水平血糖可能会抑制纤维蛋白溶解，再灌注前的高血糖潜在地降低了rt-PA的有益作用[18]。②高血糖被认为在再灌注期间可增强缺血区基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的活性，從而减少内皮细胞中的连接蛋白，进而导致血脑屏障损伤[19]。③高浓度的糖化血红蛋白可减少氧气和血红蛋白的解离度，从而使血红蛋白减少，运氧的效率降低[17]。

2.5    出血转化

出血转化是静脉溶栓后24 h影像学检查提示有颅内出血的表现[20]，出血转化的脑实质血肿（parenchymal haemorrhage，PH）分型中的PH-2亚型（脑实质出血，血肿面积大于梗死区域30%，梗死远端有明显的肿块效应或出血）与急性缺血性脑卒中静脉溶栓后24 h的神经功能改变相关[21]。出血转化的发生与不同的机制有关，如血脑屏障受损、局部炎症反应、缺血性再灌注和侧支循环的形成，其中血脑屏障受损是出血转化的核心特征[22]。而引起出血转化不单是一个因素作用的结果，还与患者的年龄、房颤史、吸烟史、使用抗凝药物、入院时患者的NIHSS评分有关[23]。

2.6    血压水平

多项研究[24-26]指出，血压与静脉溶栓后患者的预后相关。高血压使氧化应激失衡，激活了MMP-9，当收缩压水平控制在140～159 mmHg 时，MMP-9增幅越小，体内氧化和抗氧化平衡状态最佳，患者神经功能恢复及预后越好[27]。因此，保持稳定的血压水平有助于改善预后。唐逸等[28]的回顾性分析结果发现围溶栓期收缩压在130.00～147.99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒张压76.20～90.79 mmHg范围内的患者神经功能改善情况最佳。还有研究[29]结果显示，溶栓后24 h内持续舒张压变化≤15 mmHg是预后良好的独立预测因素，表明在临床工作中监测和控制舒张压与收缩压同等重要。刘博娃等[30]选取131例接受rt-PA静脉溶栓治疗的重症缺血性脑卒中患者以探讨强化降压对重症缺血性脑卒中静脉溶栓患者预后的影响，结果发现对该类患者于急性期进行强化降压治疗有利于神经功能的恢复。

2.7    其他

有研究显示，年龄较大、D-二聚体水平高是rt-PA静脉溶栓治疗后影响ENI的危险因素。这可能是因为随着年龄的增长，老年患者的生理机能进一步下降，基础疾病增加，身体耐受性下降，进一步影响了静脉溶栓治疗的效果[6]。而高D-二聚体水平可能显示对内源性纤维蛋白溶解系统存在抵抗，较高D-二聚体水平的缺血性脑卒中患者通过静脉溶栓实现再灌注的可能性较低，此外高D-二聚体水平可能激活炎症反应，进一步增加出血转化风险，从而影响静脉溶栓治疗效果[31]。

3    ENI的实验室预测指标

3.1    白细胞计数

急性缺血性脑卒中后会产生炎症反应，并伴有外周血液中的白细胞增多。国内一项研究发现溶栓前白细胞计数降低与ENI独立相关[5]，Chen等[32]的研究发现溶栓后24 h内白细胞水平高（≥9.5×10/L），提示患者预后不良。其原因可能是：早期白细胞的聚集与粘附会降低脑组织局部血液循环的通畅性，抵抗溶栓，从而在一定程度上阻碍侧支循环的有效建立[33]。

3.2    血小板与中性粒细胞比率（platelet-to-neutrophil ratio，PNR）

PNR是一种结合血小板和中性粒细胞计数的新生物标志物，是反映血小板与中性粒细胞平衡的指标并反映血栓形成和炎症的严重程度。较高的PNR值可能预示着更好的结果[34]。其机制可能是静脉溶栓治疗会引起血细胞计数和百分比的改变，从而导致PNR值的改变，血小板和中性粒细胞之间的相互作用放大了血栓形成的炎症反应，进而导致血脑屏障的破坏，使脑损伤恶化[35]。

3.3        中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

NLR是中性粒细胞和淋巴细胞结合的一个综合参数，是一种新的炎症标志物，NLR可以预测缺血性脑卒中患者在静脉溶栓治疗3个月后临床功能恢复的结果[36-37]，可以很容易地通过白细胞计数来计算[36]，是一种经济实惠且易于使用的工具。Cheng等[19]研究发现在静脉溶栓治疗后的急性缺血性卒中患者中，高NLR和高血糖的组合是3个月功能不良结局更强的预测因子。其原因可能与高血糖可刺激促炎转录因子、增加炎症细胞因子，导致缺血性组织损伤和增强MMP-9的活性进而导致血脑屏障损伤有关[19]，基于这一发现，严格控制炎症参数和葡萄糖可能有助于改善缺血性脑卒中患者的预后。

3.4        血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）

PDW反映血小板活性状况，高PDW可用于早期预测脑卒中患者的临床改善结局。其原因可能是PDW值升高可能反映了新的血栓正在形成，产生了更大活性的血小板，而PDW值降低可能表明以前形成了旧的血栓。活化的血小板聚集在纤维蛋白基质周围，形成血凝块的结构框架，新血栓的网状结构比旧血栓的网状结构松散[38]。因此，与旧血栓相比，新血栓中的纤维蛋白凝块可能更容易被溶解。因此，较高PDW的新血栓患者可能对静脉溶栓治疗有更好的反应，并且表现出更好的神经功能恢复。

4    小结

综上，静脉溶栓后患者ENI受很多因素的影响，高血压、高血糖、心房颤动会导致脑侧支循环被破坏，出血转化的风险增加;白细胞计数、PNR、NLR升高会导致血脑屏障被破坏，加重脑损伤，进一步导致出血转化。这些因素相互作用，对影响ENI具有协同作用。因此，医护人員应该最大程度了解缺血性脑卒中静脉溶栓患者发生ENI的相关影响因素、作用机制、实验室预测指标，及时评估患者各项指标、积极落实相关实验室检查，这对于促进患者的转归具有重要意义。

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