艾立布林用于多线治疗后晚期乳腺癌5例报告

杨华，申戈，孙琪云，周明，王鲲鹏，蔡金东，杨刚，刘冲，达永

北京丰台右安门医院肿瘤科，北京 100054

近年来，转移性乳腺癌患者的生存率有所提高，以蒽环类、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨、铂类为基础的化疗方案延长了乳腺癌患者的总生存期（overall survival，OS）[1]。但晚期转移性乳腺癌患者长期生存率仍然不佳，因此，需要更加有效的治疗手段来改善患者的生活质量并延长生存期[2]。艾立布林是一种非紫杉烷类的微管抑制剂，属于卤代烷类抗肿瘤药物[3]。除主要的抗肿瘤作用外，临床前研究还证实了这些药物的其他潜在益处，如通过阻断上皮-间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）过程从而阻断肿瘤干细胞生成，通过血管重塑改善肿瘤微环境，减少耐药的发生并抑制转移[4-6]。既往研究表明，与医师选择的治疗方案（如蒽环类、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨、铂类为基础的化疗方案）相比，艾立布林可改善晚期转移性乳腺癌患者的OS[7]。早在2001年，艾立布林无论是体内试验还是体外实验均显示了良好的抗肿瘤作用[8]，并在后续多项临床试验中证实了其疗效及安全性[9-13]，但国内却鲜有报道，因此，本研究对2019年10月至2020年11月北京丰台右安门医院收治的5例应用艾立布林治疗的晚期乳腺癌患者的病历资料进行分析，探讨艾立布林治疗晚期乳腺癌的疗效及安全性，旨在进一步为其临床应用提供依据。

1 病历资料

选取2019年10月至2020年11月北京丰台右安门医院收治的5例晚期乳腺癌患者，均为女性。其中3例为三阴性乳腺癌[雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）]、2 例 HER2（+++）。患者的基本信息及治疗经过见表1。第1、8天，给予甲磺酸艾立布林注射液1.4 mg/m2，每21天为1个周期，其中2例HER2（+++）乳腺癌患者在此基础上给予曲妥珠单抗（6 mg/kg，每3周1次）治疗，3例三阴性乳腺癌患者联合特瑞普利单抗注射液（240 mg，每3周1次）+顺铂注射液（第1～3天，75 mg/m2，每21天为1个周期）治疗。采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[14]评估患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR），基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），基线病灶长径总和缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），基线病灶长径总和增加≥20%，或出现新病灶。采用常见不良反应评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版评估患者的不良反应发生情况。

表1 晚期乳腺癌患者的临床特征

病例1，女，47岁，2018年3月发现双乳肿块，2018年4月2日在北京协和医院B超引导下行右乳穿刺活检术，结果显示乳腺浸润性癌（非特殊型、低分化）。2018年5月10日行双侧乳腺切除术，术后病理示乳腺浸润性癌（非特殊型、低分化）。免疫组化结果显示，ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（50%～70%）。2018年6月12日开始给予吡柔比星+环磷酰胺化疗4个周期、多西他赛化疗3个周期，疗效评价为PD，疾病进展时间（time to progression，TTP）为2个月。2018年8月3日开始给予吉西他滨+奈达铂化疗9个周期，疗效评价为 PR，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为14个月。2019年4月17日开始行双侧胸壁6MV-β线放疗，总剂量55 Gy/25 f；2019年4月19日开始口服安罗替尼+卡培他滨维持治疗。2019年10月转至北京丰台右安门医院。2019年11月11日开始给予吉西他滨+顺铂化疗2个周期，疗效评价为PR，TTP为1个月。2019年12月9日开始给予培美曲塞+顺铂+程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）治疗4个周期，疗效评价为SD，TTP为4个月。2019年12月18日基因检测结果显示，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）为 33.6 Mb。2020年2月20日开始给予贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗2个周期后，疗效评价为PD，TTP为40天。2020年3月31日开始给予白蛋白紫杉醇100 mg周化疗，共9个周期，疗效评价为SD，TTP为3个月。2020年7月9日开始给予吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗4个周期，疗效评价为SD，TTP为70天。2020年9月18日开始给予艾立布林+特瑞普利单抗+卡铂治疗5个周期，疗效评价为PR。患者肺部转移呈癌性淋巴管炎的影像特点，应用艾立布林后肺部渗出明显吸收（图1），胸闷憋气症状明显缓解。卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分由化疗前的70分升高至化疗后的90分。患者化疗第13天出现3级中性粒细胞减少，给予重组人粒细胞刺激因子300 μg，连续应用6天后，中性粒细胞恢复至正常。应用艾立布林期间出现双手麻木，停用化疗药物后，麻木症状缓解。2021年1月因脑多发转移，开始行全脑放疗。

图1 病例1胸部CT图像

病例2，女，33岁，2019年1月发现右乳结节，在北京大学肿瘤医院穿刺活检显示右侧乳腺癌伴腋窝淋巴结转移；免疫组化显示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（约30%）。2019年3月开始给予白蛋白紫杉醇周化疗，共13个周期，疗效评价为SD，TTP为2个月。2019年6月开始给予多西他赛+卡培他滨化疗4个周期，疗效评价为SD，随后给予吡柔比星+环磷酰胺化疗4个周期，疗效评价为PR。2019年10月转至北京丰台右安门医院。2019年12月16日，行右侧乳腺癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术，术后病理显示右乳浸润性癌、腋窝淋巴结转移癌（7/15）；术后给予多柔比星+环磷酰胺（AC）方案辅助治疗2个周期，后续改为卡培他滨辅助化疗至2020年3月，复查提示右乳肿物。穿刺活检显示浸润性乳腺癌；免疫组化显示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（约65%）。2020年4月17日开始给予白蛋白紫杉醇+卡铂化疗4个周期，疗效评价为PD，TTP为3个月；更换为长春瑞滨+贝伐珠单抗治疗4个周期后，疗效评价为SD。2020年9月10日行右侧乳腺癌改良根治术+腹部皮瓣移植术，术后口服长春瑞滨维持治疗，后因胸壁转移于2020年12月22日开始给予艾立布林+顺铂化疗2个周期，疗效评价为SD。患者胸壁转移情况较治疗前无明显变化（图2）。患者第2个周期治疗后第7天出现转氨酶轻度升高，不良反应分级为1级，应用还原型谷胱甘肽治疗后1周，复查肝功能恢复正常。

图2 病例2胸部CT图像

病例3，女，35岁。2016年4月发现左乳肿块，2016年5月6日在北京大学肿瘤医院行左侧乳腺癌改良根治术，术后病理显示：乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，淋巴结可见转移癌（11/20）；免疫组化显示，ER（+，40%）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（+，5%）。术后给予表柔比星+环磷酰胺辅助化疗4个周期，紫杉醇+曲妥珠单抗治疗4个周期，继续应用曲妥珠单抗390 mg维持治疗1年；2016年7月开始口服他莫昔芬3年。2019年9月25日转至北京丰台右安门医院，检查结果提示癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平升高，正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT检查提示病情进展。2019年10月开始给予卡培他滨口服治疗2个周期，疗效评价为SD，TTP为40天。2019年11月29日开始给予多西他赛+曲妥珠单抗治疗3个周期，疗效评价为PD，TTP为2个月。2020年2月6日因脑转移行全脑放疗，并给予贝伐珠单抗+多西他赛+吉西他滨治疗1个周期，疗效评价为PD，TTP为1个月。2020年5月25日复查PET-CT，提示病情进展。2020年6月23日开始给予长春瑞滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗4个周期，疗效评价为PR，PFS为3个月。因肿瘤标志物水平再次升高，2020年9月23日开始给予艾立布林+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗4个周期，疗效评价为PR。肿瘤标志物包括CEA、CA15-3水平明显降低，复查胸部CT显示肺部转移灶较前明显缩小（图3）。患者于艾立布林每个周期化疗后均会出现轻度乏力症状，持续约14天，可自行缓解。

图3 病例3胸部CT 显示肺转移病灶情况

病例4，女，63岁，2011年8月25日发现左腋下肿块，2011年9月5日在中国医学科学院肿瘤医院行左侧乳腺癌改良根治术，术后病理示导管内癌伴小灶浸润，腋窝淋巴结转移（24/25）；免疫组化结果显示：ER（+，80%）、PR（+，40%）、HER2（+++）、Ki-67（8%）。术后给予紫杉醇+表柔比星辅助化疗1个周期、紫杉醇+表柔比星+环磷酰胺化疗5个周期、口服依西美坦内分泌治疗1年。2013年4月发现右腋下肿块，于2013年5月22日右腋下病理活检显示：乳腺浸润性微乳头状癌，伴导管内癌，周围淋巴结可见转移癌；免疫组化结果显示：ER（-）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（30%）。2013年6月28日开始给予紫杉醇+环磷酰胺+曲妥珠单抗治疗6个周期，疗效评价为SD，TTP为5个月。2013年12月至2014年5月29日给予曲妥珠单抗单药治疗。2014年11月3日开始给予卡培他滨+拉帕替尼治疗6个周期，疗效评价为SD。2015年6月18日开始给予吉西他滨化疗6个周期，疗效评价为PD。2016年1月20日开始给予依托泊苷化疗2个周期，疗效评价为PD，TTP为2个月。2016年4月7日开始给予长春瑞滨化疗2个周期，疗效评价为PD，TTP为2个月。入组T-DM1试验，2016年8月26日开始给予T-DM1治疗13个周期，疗效评价为CR，PFS为18个月，因双肺间质性改变，停用。2018年3月9日开始给予多西他赛+曲妥珠单抗治疗3个周期，疗效评价为PD，TTP为2个月。2018年7月4日开始给予曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗3个周期，疗效评价为PD，TTP为2个月。2019年4月开始给予白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗治疗6个周期，疗效评价为PD。2019年12月转至北京丰台右安门医院。2019年12月12日开始给予艾立布林+曲妥珠单抗治疗2个周期，疗效评价为PR。患者应用艾立布林后锁骨上淋巴结明显缩小，疼痛减轻，数字评分法（numerical rating scale，NRS）评分从6分降至3分。因个人原因未继续抗肿瘤治疗。2020年6月4日继续给予艾立布林+曲妥珠单抗治疗2个周期，疗效评价为SD。化疗后第14天出现1级中性粒细胞减少，口服利可君2周后，恢复至正常。2020年9月因脑转移行伽马刀治疗。

病例5，女，58岁，2018年3月15日在北京大学肿瘤医院行左乳改良根治术，术后病理显示：左乳浸润性癌（非特殊型、低分化，大小2.0 cm×1.2 cm×1.5 cm），淋巴结转移（腋窝11/14、第三站2/2、腋静脉上方2/3）。免疫组化结果显示：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（80%）。2018年5月4日开始给予紫杉醇+吡柔比星治疗6个周期，疗效评价为SD。2018年9月1日行左侧胸壁及左锁骨上下区域放疗。2019年4月13日开始给予白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗治疗4个周期，疗效评价为SD，TTP为9个月。2020年3月2日开始给予艾立布林治疗3个周期，最佳疗效评价为SD，PFS为2.5个月（图4）。治疗期间出现轻度脱发、手足麻木，口服甲钴胺治疗，化疗结束后均缓解。

2 讨论

5例病例中，PR 3例、SD 2例，其中3例三阴性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，2例HER2阳性患者，均为PR。一项临床研究表明，三阴性乳腺癌患者接受艾立布林治疗可延长PFS[15]。Yoshida等[4]的研究结果也显示，三阴性乳腺癌的侵袭机制与EMT相关，而艾立布林抑制了这一转变。3例三阴性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，其中的PR患者肺转移呈癌性淋巴管炎，应用艾立布林后，胸部CT炎性渗出较治疗前明显吸收，血氧及活动耐力改善。曲妥珠单抗是作用于细胞表面蛋白HER2的重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是一种抗体依赖的细胞介导的细胞毒性反应的潜在介质[16]。多项临床试验证实，应用曲妥珠单抗联合化疗药物如卡铂、多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨或卡培他滨对转移性乳腺癌患者有效[17-20]。一项多中心Ⅱ期临床研究中，纳入52例复发或转移HER2阳性乳腺癌患者，探讨艾立布林与曲妥珠单抗联合应用的疗效，结果显示，客观缓解率（objective response rate，ORR）为71.2%，PFS为11.6个月[21]。2例HER2阳性患者给予的治疗方案为艾立布林联合曲妥珠单抗，两例患者均为PR，但PFS远短于相关报道，考虑为应用艾立布林时患者的状态为多线治疗，且肿瘤负荷较大。5例患者无论HER2的表达情况，均从艾立布林中获益，但因样本量较小，更加精准的数据需要临床更广泛的应用及验证。

既往研究证实，艾立布林无法穿过血脑屏障[22-24]。多项研究纳入标准中均排除脑转移患者，除非该脑转移患者既往接受过相关治疗，头部病灶稳定[7,25-26]。病例1、3、4、5是脑转移的患者，其中3例患者为应用艾立布林进展后发现脑转移，给予局部治疗。因此，建议应用艾立布林的同时定期复查头颅MRI，必要时给予艾立布林联合局部治疗（全脑放疗+局部加量/伽马刀）[27]。

在不良反应方面，5例患者出现的不良反应包括转氨酶升高、神经毒性、乏力及中性粒细胞减少，除中性粒细胞减少为3级不良反应外，其他均为1级。出现3级中性粒细胞减少的患者既往接受过多线化疗，本身骨髓造血能力不佳，且应用艾立布林的同时联合应用卡铂，因此，考虑出现中性粒细胞严重减少为多因素所致，并全非艾立布林单药的作用。研究显示，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）（7.7%）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）（7.6%）、γ-谷 氨 酰 转 肽 酶（γ-glutamyl transferase，GGT）（1.7%）升高、高胆红素血症（1.4%）均是与艾立布林治疗相关的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中常见的不良事件，但除高胆红素血症外，未见4级不良事件[27-28]。本文5例患者中，仅1例患者出现轻度转氨酶升高，还原型谷胱甘肽治疗1周后，复查肝功能恢复正常；病例1及病例4既往均接受过多线治疗，体质较差，希望在尽力控制肿瘤负荷的前提下，更加保证患者的生活质量。总体来讲，患者应用艾立布林后，耐受性良好，且不良反应可控。

本文5例患者均存在广泛转移，经多线治疗后，能够从艾立布林治疗中获益，且耐受性良好，为晚期乳腺癌患者的治疗提供了一个新选择。