事件相关电位P300在脑卒中后认知障碍中的研究进展

陈涛　王大明　　姜晓睿

[摘要] 脑卒中后认知障碍是脑卒中患者常见并发症之一，会严重影响患者日常生活能力和疾病转归。事件相关电位P300是与认知过程关系最为密切的事件相关电位（ERP）成分之一，因临床认知评估量表、神经影像方法在使用过程中存在一定的主客观局限性，其作为评估脑卒中后认知损害的有效补充工具，可靠性和敏感度正日益引起临床工作者的重视。本文拟回顾国内外相关文献，从事件相关电位P300的角度围绕脑卒中后记忆力、注意力、执行功能、视空间、定向力等认知功能缺陷及其与情感障碍、运动再学习的联系等方面的临床应用潜力以及P300的影响因素进行综述，以期为脑卒中后认知障碍的诊断治疗、评估预测等提供指导，从而作为临床实践中进一步合理应用这一工具的理论依据。

[关键词] 事件相关电位;P300;脑卒中;认知障碍;情感障碍;运动再学习

[中圖分类号] R395          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）08-0188-05

Advances in the study of event-related potential P300 in post-stroke cognitive impairment

CHEN Tao1  WANG Daming2    JIANG Xiaorui1

1.The Fourth School of Clinical Medicine， Zhejiang Chinese Medical University，  Hangzhou   310053， China;2.Department of Rehabilitation Medicine， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310006， China

[Abstract] Post-stroke cognitive impairment is one of the common complications in stroke patients， which can seriously affect the activities of daily living and disease outcome of patients. Event-related potential（ERP） P300 is one of the components of ERP most closely related to cognitive process， and its reliability and sensitivity as an effective complementary tool for assessing post-stroke cognitive impairment are drawing increasing attention from clinical workers since the clinical cognitive assessment scales and neuroimaging methods expose certain subjective and objective limitations in use. This paper intends to review the clinical application potential of the ERP P300 in terms of memory， attention， executive function， visuospatial， orientation， and other post-stroke cognitive deficits and its association with affective disorders and motor relearning， as well as the factors affecting the P300， by retrospecting the foreign and domestic literature， in order to provide a guidance for the diagnosis， treatment， and assessment and prediction of post-stroke cognitive impairment. In this way， it can serve as a theoretical basis for further rational application of this tool in clinical practice.

[Key words] Event-related potential; P300; Stroke; Cognitive impairment; Affective disorders; Motor relearning

脑卒中后认知障碍（post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI）发生率可高达83%[1]，主要表现为记忆力、注意力、执行功能、视空间、定向力、言语能力等一项或多项功能不同程度受损，与运动障碍、失语症等导致脑卒中后致残因素类似，认知障碍严重影响脑卒中患者整体功能恢复和独立日常生活能力的改善[2]。目前脑卒中后认知障碍评定，主要为各种临床认知评估量表，如简易精神状态检查（Mini-Mental Status Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（montreal Cognitive Assessment，MoCA），但这些主观评估工具更适合进行性认知功能减退的病种，如轻度认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病合并痴呆者，对于突发的脑部疾病导致的严重认知损害及其康复早期部分认知能力恢复的识别和判定，这些量表的有效性值得怀疑;为此神经影像学工具评定脑高级功能已日益成为量表评定的有效补充，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等，但后者的主要缺点是时间分辨率不足、可重复性差、价格昂贵，且检查时间较久。因此，事件相关电位（event Related Potential，ERP）作为较早应用于临床的神经电生理认知评估工具之一，因其毫秒级的时间分辨率、无创性、客观定量、可重复性好、相对较低的成本等优点正日益引起学界的重视，其中事件相关电位P300与认知过程关系最为密切，研究最为关注和深入。

1 P300背景及概述

最早于1965年由英国人Sutton等[3]发现并报道，由一种或多种特定的刺激（视觉、听觉、体感等）作用于机体，最初指在靶刺激后约300 ms左右出现的第三个正向波，因此命名为事件相关电位P300或P3。1975年，由Squires等[4]正式提出P300由两个子成分P3a和P3b组成，P3a在额叶的波幅最大，与新奇刺激自动觉察有关，反映任务的初始驱动过程;P3b在顶叶的波幅最大，与目标刺激主动觉察有关，反映注意和记忆加工等认知过程，故一般将P300与P3b视为同一成分。随着对P300研究的不断深入，其潜伏期已经从300 ms逐渐扩展到800 ms左右，逐渐形成了一个由P3a、P3b等多个子成分组成的家族，有学者称其为晚正复合波（late positive complex，LPC）。

根據潜伏期的不同，P300出现较晚属于内源性成分，与认知过程密切相关，反映了认知过程中感知、注意、记忆、情感等信息加工的脑电位变化。P300一般由Oddball （OB）实验范式诱发，即采用两种或多种不同刺激持续交替出现，将出现的概率大小分为非目标刺激（大概率）和目标刺激（小概率），由被检者辨别目标刺激来引发P300（其中偶然出现的意外的新奇刺激可引发P3a成分），目标刺激概率越小，P300波幅越高。P300结果一般用潜伏期和波幅来表征，P300波幅与心理资源投入量呈正相关，反映工作记忆中表征的更新;潜伏期与任务难度呈正相关，反映对刺激物评价、分类的反应时间[5]。

2 P300在脑卒中后认知障碍中的研究现状

近年来，P300在脑卒中后认知障碍中的研究和应用趋于热门，在疾病早期诊断、疗效评估、预测预后、监测恢复情况及判断病情严重程度等方面具有突出表现[6]。国内外学者们已经对各种认知功能损害及与其他相关伴发功能障碍进行不同程度地探索，取得了一定的研究成果。

2.1 P300与脑卒中后记忆力障碍

记忆力障碍是脑卒中患者首要的认知障碍，近一半脑卒中患者存在记忆力缺损[7]，脑卒中后记忆力障碍往往又与工作记忆（Working Memory，WM）损害有关[8]。工作记忆是一种用于信息的临时存储和加工的容量有限的记忆系统，在长期记忆、语言和执行功能等复杂认知活动中起着关键作用。Li 等[9]为探究脑卒中工作记忆特点和有效评估方法，采用n-back（n=0，1）工作记忆任务的ERP实验，发现认知障碍组比对照组P300潜伏期延长、波幅下降，表明脑卒中后认知障碍患者存在工作记忆损害，工作记忆任务诱发的P300能早期诊断脑卒中认知损害的发生。Reichert等[10]观察了1例存在记忆力障碍的老年脑梗死患者，对其进行10次基于感觉运动节律（sensorimotor rhythm，SMR）的神经反馈训练治疗，在训练前后行非文字性和文字性两种工作记忆任务并记录ERP，结果发现神经反馈训练后非言语工作记忆任务的P300波幅比训练前升高，提示SMR神经反馈训练一定程度上能改善脑卒中患者非文字类记忆能力。有研究表明脑卒中患者前额叶背外侧皮质区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）损伤与工作记忆损害关系密切[11]。孙丹丹等[12]将60例脑卒中后认知功能障碍患者随机分为两组，对照组予常规认知康复训练，治疗组在此基础上联用低频rTMS治疗（刺激健侧DLPFC），于治疗前及治疗后2、4、6周记录韦氏记忆量表（WMS）评分、认知评估量表（MoCA）评分及P300 测试，结果发现治疗后4、6周时较治疗前有不同程度的P300潜伏期缩短、波幅升高，治疗组较对照组P300潜伏期明显缩短、波幅明显升高，P300波幅升高（潜伏期缩短）与WMS、MOCA评分呈正（负）相关，表明P300可作为低频rTMS促进脑卒中患者记忆功能恢复的有效指标。同时，研究也发现基底神经节存在与额叶非运动区的通路，因此前者与额叶损伤有相似的认知障碍，包括工作记忆缺失和长期记忆提取障碍等[13]。Hsu等[14]分别选取7例壳核脑卒中患者、7例丘脑脑卒中患者（MMSE量表评分均为中度痴呆）以及8名健康老年人、18名健康年轻人为对照，采用听觉、视觉双重oddball任务同时记录脑电活动，发现与丘脑卒中患者类似，壳核卒中患者的听觉P300潜伏期明显比两个对照组均有延长，而壳核卒中、丘脑卒中与老年对照组视觉P300成分差异无统计学意义，提示听觉P300在基底神经节，尤其是壳核在预测记忆更新障碍中的重要作用，年龄增加或许会影响视觉P300预测效果。

在动物实验中，也发现了脑卒中后记忆力障碍与P300的关系。Yu等[15]将80只大鼠按随机数字表法平均分为模型组（M组）、电针组（EA组）、行为训练组（BT组）和电针-行为训练组（EA-BT组），另设5只健康大鼠为对照组（CON）。造模后第6周，各组给予相应的干预，M组、CON组不作任何干预，干预前后记录Y迷宫试验和P300结果，显示与干预前相比，干预后EA组、BT组、EA-BT组Y迷宫试验成绩更佳且P300潜伏期变短，波幅升高，说明P300也能预测治疗干预手段对大鼠脑卒中后认知损害的恢复

1.2 P300与脑卒中后注意力障碍

注意力是认知加工的基础，脑卒中患者注意力障碍发生率较高，研究显示有46%～92%的脑卒中患者存在不同程度和类型的注意力障碍[16]。Ehlers等[17]将47例大脑中动脉区的脑卒中患者根据日常生活能力评定分为两组并行听觉P300，结果表明注意力障碍（P300波幅降低）对脑卒中康复预后有消极影响。Alonso-Prieto等[18]研究表明P300能够充分诊断右侧顶叶梗死患者的持续注意力障碍并且以Cz为单位的P300潜伏期的值可作为注意力障碍恢复的预测指标。

单侧空间忽视（unilateral spatial neglect ，USN）是脑卒中后常见的空间注意力认知障碍，多发生于右侧半球脑卒中患者（急性期高达80%）[19]，指对来自病灶对侧的视觉、听觉、触觉等刺激反应变慢、不准确甚至缺失，以视觉表现形式为主。De Luca等[20]利用标准认知训练结合半沉浸式虚拟现实训练并行P300监测，表明治疗后P300波幅的升高是客观评估联合训练对脑卒中后注意力和空间认知障碍明显改善的有效方法。Ye等[21]研究显示右脑梗死视觉空间忽视患者较正常对照组P300潜伏期延长，持续视觉空间忽视组与视觉空间忽视快速恢复组P300差异有统计学意义，表明P300可作为研究脑卒中后视觉空间忽视快速恢复的工具之一。Maclean等[22]对健康成年人（模拟脑卒中视觉空间忽视）行棱镜适应训练，可引出明显的P300成分，提示P300波幅能相对灵敏地反映棱镜适应训练对脑卒中患者视觉空间忽视的改善。

小脑损伤引起的注意力障碍已成为近年来的研究热点。Mannarelli等[23]报道了1例左侧小脑缺血性卒中患者听觉P300的纵向观察，与对照组相比，该患者急性期P3b波幅减小，随访4周后P3b波幅逐渐恢复正常，研究表明P300可监测小脑卒中后注意功能恢复情况。

1.3 P300与运动再学习

运动功能缺损是脑卒中患者最常见的功能障碍，故运动障碍和认知障碍常同时存在于脑卒中患者中，极大影响患者生活质量。脑卒中患者通过运动再学习（motor re-learning）方法不但能增强运动功能，还能提高认知能力，且两者能相互促进[24]，近年来学者们，特别是国内学者尝试用事件相关电位P300对两者关系进行了一些研究。Swatridge等[25]对9例发病大于6个月的慢性脑卒中患者分别在安静休息和中等强度有氧运动20 min后进行改良的Eriksen Flanker认知任务，并在任务前、任务开始、任务后20 min、40 min同步记录P300成分，结果显示运动时任务后40 min的P300波幅显著大于休息时任务后40 min波幅、运动时任务后20 min的P300潜伏期比休息时任务后20 min显著缩短，利用P300发现有氧运动后一定时间能明显改善脑卒中患者认知功能。张军伟等[26]和翁静等[27]利用上肢（或下肢）康复机器人对脑卒中后偏瘫患者进行肢体运动功能训练并行P300，结果均提示较常规康复对照组，干预组P300潜伏期更短、波幅更高，研究均证实了P300对机器人肢体康复训练提高脑卒中患者运动功能改善认知功能的预测价值。公维军等[28]也发现运动想象疗法提高运动功能的同时能改善认知功能，P300潜伏期及波幅的变化是良好的检测指标。

1.4 P300与脑卒中后情感障碍

情感障碍也是脑卒中患者常见的非运动并发症之一，往往伴发认知障碍，因此两者相互作用、相互影响，并逐渐恶化，严重影响脑卒中患者康复进程[29]。Yamagata等[30]对皮质下脑梗死后情感淡漠（非抑郁）患者行听觉刺激P300检查（分为非目标刺激、目标刺激和少量新奇刺激），结果表明P300潜伏期延长、波幅降低可表征脑梗后认知障碍患者情感淡漠表现。Fu等[31]研究认为脑干卒中可导致轻度认知障碍和情感障碍，认知能力下降与P300潜伏期延长相关。

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD） 是脑卒中后情感障碍中最常见和最严重的并发症。司翠平等[32]将PSD组54例和非PSD组55例行视觉P300，较非PSD组比PSD组P300波幅显著降低，结果表明视觉P300波幅可能成为评估PSD患者认知功能的依据之一。Zhang等[33]探讨PSD患者载脂蛋白E（ApoE）基因表达、血清ApoE水平和认知障碍之间的相关性，结果显示PSD组较卒中无抑郁组、健康對照组P300潜伏期延长、波幅降低，同时ApoE mRNA表达低于卒中无抑郁组而血清ApoE高于卒中无抑郁组。研究表明血清ApoE结合P300成分有助于客观评估PSD风险和临床诊断。柏玲等[34]将PSD伴认知障碍患者随机分为对照组（rTMS）和治疗组（rTMS联合VR训练）并检测ERP，结果表明常规康复治疗基础上联合应用rTMS和VR训练能改善PSD伴认知障碍，且P300（潜伏期缩短、波幅增加）是良好评估工具。

1.5 其他

近年来，越来越多的学者利用P300开展脑卒中与认知障碍其他方面的研究。张春华等[35]随机将60例脑卒中后执行功能障碍患者分为对照组（常规执行功能训练）和观察组（加用镜像神经元疗法）并记录事件相关电位，研究发现P300可以有效评估镜像神经元疗法对脑卒中后执行功能障碍患者的疗效。Münte等[36]发现在脑卒中患者中音乐知觉障碍现象比想象中的普遍，发现P3a能及早发现脑卒中后音乐知觉障碍患者。Berticelli等[37]进行一项横断面比较研究，选取了19例脑卒中后听觉处理障碍者（7～18岁之间的儿童和青少年）以及19例年龄匹配的健康者行听觉事件相关电位测试，表明P300对脑卒中听觉处理障碍也有预测作用。Niessen等[38]将24例左侧脑卒中患者和32名健康对照组进行go/nogo任务并进行脑电图检查发现患者组的go/nogo刺激P300波幅均小于对照组，表明P300是特异性评估左侧脑卒中患者性能监测和错误处理障碍有效方法。Stahlhut等[39]对563例脑卒中患者分别在脑卒中后1月内、1年后和2年后记录视觉ERP，结果显示2年后P300潜伏期显著变短，随访期间再梗死患者P300潜伏期会延长，研究表明P300潜伏期是脑卒中患者认知恢复和评估再梗死的指标之一。Liu等[40]进行了一项meta分析，其中纳入总共4项试验（98例脑卒中认知障碍患者）检测P300，发现P300是针刺治疗脑卒中后认知障碍改善的良好评估指标。此外，Feng等[41]利用远隔肢体缺血适应（remote limb ischemic conditioning，RLIC）间歇性中断脑卒中患者的肢体血供来保护重要器官（如大脑）以减少缺血性损伤的疗法评估其对认知损害的影响，发现远隔肢体缺血适应疗法能显著改善脑卒中患者视空间、执行功能等认知损害，可利用P300（P300潜伏期缩短、波幅增加）评估其治疗效果。

2 P300应用中的影响因素

事件相关电位P300研究结果的准确性易受多方面的影响，在临床研究和应用中需谨慎对待。年龄：成年人随着年龄增长，P300潜伏期会逐渐延长而波幅逐渐缩短，而在儿童青少年中的特殊年龄段则情况相反[42];性别：有研究报道，P300振幅女性比男性更大[43]，也有学者认为P300性别差异不明显[44];疲劳程度：疲劳会普遍降低P300波幅;情绪状态：情绪低落可使P300波幅降低、潜伏期延长[30]。此外，患者意识状态、觉醒水平、任务难度等均对P300成分有不同程度地影响。

3 总结和展望

事件相关电位P300在脑卒中后认知障碍的早期诊断、疗效评估、预后预测、监测恢复情况等方面有一定应用价值。其客观定量、操作简便、价格相对低廉、无创性、可重复性高等优点，为脑卒中后认知障碍提供一种可靠、敏感的评估工具，极大促进临床应用潜力和康复进程。但目前研究仍存在诸多不足：（1）P300成分单一、只能采集头皮信号且在脑内起源不一，与多种认知加工相关，不能精准定位、缺乏特异性和直观性。（2）P300在脑卒中的研究有限，目前还没有统一操作标准和规范流程，有待多中心、大样本研究支持完善。（3）P300的测定易受多方面的影响，研究中需严格控制相关干扰因素。因此，未来研究应着重解决上述问题，以充分发挥P300在脑卒中认知障碍中的作用。

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（收稿日期：2021-03-08）