结直肠锯齿状息肉的诊治研究进展

杨佩萱综述 赵丹瑜，汪嵘审校

随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变及不良的生活习惯，使结直肠癌的发病率及病死率一直居于较高水平。据2020年最新数据报道，全球范围内结直肠癌的发病率居于所有癌症的第三位[1]，病死率为第二位。在中国，结直肠癌发生率居于所有癌症的第三位，病死率为第五位[2]。据文献报道，切除结直肠内的腺瘤息肉可使结直肠癌的发病率降低77%，病死率降低53%[3]。因此，为了预防结直肠癌，重要的是尽可能准确地发现和切除早期肿瘤性病变。结直肠癌的癌变途径包括传统的腺瘤—癌途径、炎—癌途径、de novo途径，近10年来有证据表明，结直肠癌可以通过锯齿状途径发生[4-5]。现就结直肠锯齿状息肉(serrated polyps，SP)研究的最新进展进行综述。

1 SP概述

20世纪70年代，人们普遍认为结直肠癌的发生是通过腺瘤—腺癌途径，而其他非腺瘤性息肉，如增生性息肉，都被认为是良性病变。直到90年代以后，无蒂锯齿状息肉(silless serrated polyps，SSL)的概念才被提出，但对于SP的认识仍存在不足，尤其是对SSL的认识。SP根据其病理表现分为3类亚型：增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、SSL及传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma，TSA)。有研究表明，SSL是SP 3个亚型中恶变潜能最高的，4%～14%的SSL伴有异型增生，1%为腺癌[4]。因其具有直径小、边界模糊、表面苍白、好发部位位于褶皱较多的近端结肠等特点，很容易在内镜检查中被误诊及漏诊，导致很多癌前病变或已经发生异型增生的腺瘤未被检测出来。对其诊治及随访也按照普通息肉的诊治标准来处理，未得到重视。随着医疗技术的发展，以及放大内镜及染色内镜在临床的广泛应用，给锯齿状息肉的诊治提供了较好的技术支持。传统白光内镜(white light endoscopic, WLE)是诊断SP的基础，可以初步确定病变性质及大小，然后再根据需要选用其他诊断手段。有研究表明，对于一些特殊黏膜病变窄带成像技术(narrow band imaging, NBI)较WLE的检出率更高。NBI利用光学染色技术，呈现出类似染色内镜的效果，由于SSL及TSA与普通增生性息肉有不同的腺管开口，通过NBI可以更直观地分辨出其三者的区别。目前对于SP公认的治疗方法有内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)和内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)，成为了近几年治疗锯齿状腺瘤最有效的方法，其创伤小、恢复周期短、患者术中痛苦小，因此也普遍被人们接受。

2 SP癌变的分子生物学机制

据文献报道，锯齿状通路的分子生物学机制主要包括：BRAF原癌基因的突变、肿瘤抑制基因启动子(如错配修复基因MLH1)区域的CpG岛的广泛甲基化和Wnt信号通路的激活[6]。BRAF和KRAS基因都属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的重要组成部分，其通过影响细胞信号传导通路，从而改变和调控细胞生长及繁殖基因的表达。增生性息肉根据上皮黏蛋白含量可分为微泡增生型息肉(microvesicular HP，MVHP)、杯状细胞富集型息肉(goblet cell HP，GCHP)及黏蛋白缺乏型息肉(mucin poor HP，MPHP)，MPHP已经逐渐被认为是MVHP损伤后再生的表现[5]。BRAF基因在传统腺瘤中很少表达，在SSL中有78%～85%表达，在MVHP有70%～90%表达，在TSA也有表达，但相对较少[7]。相比而言，KRAS基因在传统腺瘤及TSA中表达较多，在GCHP中表达约50%。正常黏膜在某些因素的刺激下发生BRAF基因突变形成MVHP，通过激活MAPK通路，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，形成SSL，SSL通过MLH-1区域CpG岛的广泛甲基化，导致基因表达障碍，从而介导微卫星不稳定的直肠癌(MSI-CRC)的发生。TSA的发生多由KRAS基因突变引起，最终发展成为微卫星稳定的直肠癌(MSS-CRC)。BRAF和KRAS基因突变途径见图1。研究表明，Wnt 信号通路的激活子在锯齿状息肉的发生中不起重要作用，但与其发育不良相关[8]。

注:MVHP.微泡增生型增生性息肉；GCHP.杯状细胞富集型增生性息肉；SSL-D.伴有异型增生的无蒂锯齿状病变；TSA-HGD.伴有高度不典型增生的传统锯齿状腺瘤；MSI-CRC.微卫星不稳定的结直肠癌；MSS-CRC.微卫星稳定的结直肠癌

3 SP临床表现

SP像其他结直肠息肉一样，并没有典型的临床表现及体征，可能表现为腹部不适、腹泻、腹胀、大便习惯改变等非特异的消化道症状。但大多数患者无任何临床表现，体检行结肠镜检查时发现SP。

4 SP诊断及分类

4.1 实验室检查 目前SP的实验室检查方法主要为粪便潜血试验(FOBT)/粪便免疫化学试验(FIT)及粪便DNA检查，但SP不易出血，所以此项检查的特异度并不高。

4.2 内镜及影像学检查 目前SP的影像学诊断方法有：结肠镜检查、CT结肠造影(CTC)、胶囊结肠镜等，其中被公认最有效、检出率最高的方法是结肠镜检查。结肠镜检查虽然作为一种有创检查，但其具有较高的可操作性，可进行直视下活检、完整的切除病变等操作，从而普遍被广大内镜医师及患者认可。但是结肠镜对于锯齿状腺瘤的检出并不容易，尤其是对SSL的检出。SSL与增生性息肉的鉴别对内镜医师是一项挑战。NBI的出现很好地解决了SP在诊断上的这一难题。NBI利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱，从而诊断消化道某些难以用白光诊断的疾病，其不仅可以观察到黏膜上皮形态，更重要的是可以观察到上皮血管的形态。SP表面血管网增生活跃，在NBI背景下观察易与普通增生性息肉相鉴别，这种技术大大地帮助了内镜医师对于疾病诊断的准确率。结直肠内病变首先通过常规结肠镜视野进行诊断，可疑部位若诊断不明确，进行NBI加放大精细观察。但在检查前要充分地准备好肠道，在行内镜检查时，内镜医生要控制退镜速度，退镜时间最好大于6 min[9]，便于仔细观察从而减少漏诊。

4.3 分类 WHO 2019年新版消化系统肿瘤分类中根据锯齿息肉的形态，将其分为增生性息肉(见图2A)、无蒂锯齿状息肉、传统锯齿状腺瘤[10]。目前对增生性息肉认识较为明了，且其恶变度较低，现对后2种类型病变论述如下。

4.3.1 无蒂锯齿状息肉：SSL无蒂不易出血，通过一般粪便检查等手段较难发现，并且与HP在WLE下不易于鉴别，但是SSL更容易发生恶变，因此鉴别诊断对于该疾病的治疗及预后尤为重要。SSL在WLE下观察到病变部位颜色浅、呈苍白，有模糊的边界和云状表面，形态略微高，且发生于近端结肠，近端SSL比远端病变更扁平，其通常>5 mm，因其呈半透明状在WLE下经常被称为“黏液帽”[9，11-13](图2B)。SSL在WLE下观察具有局限性，尤其是对于特殊黏膜病变及平坦型病变的鉴别率较低，NBI则可呈现出染色内镜的效果，尤其对SSL的诊断，比WLE诊断的准确率提高了16%[11]。

在NBI下，SSL的特征是存在椭圆形腔[14]，其隐窝呈现出不规则、扭曲变形等形状，如L形和倒T形等；隐窝通常伴有扩张，表现为隐窝的开口处有小黑点，这是由于SSL表面附有大量黏液，黏蛋白在隐窝内积累，导致隐窝扩张，这也是镜下诊断SSL的关键特征。SSL的锯齿状结构不像HP仅出现在隐窝表面，也会出现于隐窝基底部[15]。根据Kudo分型[16]，非肿瘤性病变的凹型为Ⅰ型(正常结肠)和Ⅱ型(HP)，肿瘤性病变的凹型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，而SSL与HP表现为Ⅱ型凹型，这也是SSL被认为是良性病变的原因之一。但是在SSL可以观察到开放型Ⅱ型凹型(Ⅱ-O型)(图2C)。在放大内镜下可以观察到SSL较普通Ⅱ型凹型更宽大，这与NBI下观察到的隐窝黑点同理[17]。并且在放大内镜下观察SSL隐窝合并有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，高度提示发育异常或伴有异形增生或癌变。除此之外，还可以观察到SSL表面的扩张和分支的血管，甚至还有曲张的静脉。

4.3.2 传统锯齿状腺瘤：TSA较少，据文献报道约占总结肠息肉的2%[18]，并且其中的扁平型易与SSL相混淆，故其发病率可能被低估。TSA好发于左半结肠，通常带有蒂，在WLE下与SSL较相似，一般为亮红色不规则病变(图2D)。因其恶变潜能较低，对其研究相对较少，但在放大内镜下观察，表面没有像SSL一样的Ⅱ-O型。病理学检查可观察到其细胞中含有明显的嗜酸性细胞质和细长的细胞核。TSA具有的特征性组织学表现为异位隐窝[19]，主要存在于较大的远端病变中。异位隐窝垂直于隐窝轴发展，因此与黏膜肌无联系；同时具有SSL和TSA特征的病变归类为TSA。TSA的3个主要的组织学特征：胞质嗜酸性粒细胞多，特征性的锯齿状和异位隐窝[20]。

注：A.WLE下增生性息肉；B.WLE下无蒂锯齿状腺瘤(黏液帽)；C.NBI下无蒂锯齿状腺瘤(II-O型凹型)；D.WLE下传统锯齿状腺瘤

5 SP的治疗及预后

目前对于锯齿状腺瘤的诊断，结肠镜检查被认为是不可或缺的程序。它不仅可以诊断疾病，还可以对可疑部位用活检钳夹取适当标本送检病理，甚至可以通过内镜下直接切除病变部位，从而减少结直肠癌的发生率，降低了结直肠癌的病死率。不同专家协会对于SP诊断及监测间隔时间差异较大。美国结直肠研究小组建议，乙状结肠近端所有锯齿状息肉及乙状结肠远端所有>5 mm的病变均需内镜下完整切除。英国胃肠学会建议切除近端结肠所有>10 mm的锯齿状息肉；日本胃肠学会建议>10 mm的SSL，>5 mm的TSA，以及近端结肠>10 mm的HP均应完整切除。我国目前对于SP的治疗暂没有明确的标准。但在切除术前为了防止术中及术后出血，都要求患者停用氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板药物至少7 d[21]。

5.1 冷圈套息肉切除术(cold snare polypectomy，CSP) 目前对于<10 mm的较小SSL，可以采用标准的息肉切除术，常规内镜下息肉切除术包括冷活检钳技术、冷圈套、热活检钳钳除术、高频电圈套法息肉切除术等。由于病变扁平，使用硬性圈套器和黏膜下抬举会降低难度[9]；并且对于这种病灶推荐使用冷圈套息肉切除术，CSP对黏膜下层血管的损害较小，可以减少出血的发生率，而且CSP可以切除正常组织1～2 mm的范围，可以确保完全去除息肉，对这些病灶是有效且安全的[22]。SSL通常是扁平且无蒂的，并且边界模糊，进行黏膜下注射后，皮损趋于增大，其界限更难辨认。因此，当怀疑有SSL时，不建议通过黏膜下注射靛蓝染色盐溶液中加入肾上腺素来预防息肉切除术后出血[12]，因为会导致黏膜变白从而影响对病变部位的观察。

5.2 内镜下黏膜切除术(EMR)及内镜下黏膜剥离术(ESD) 对于较大的SSP(10～20 mm)，切除方法的选择取决于病变的大小、位置、形状和内镜医师的技能，可行分段CSP或内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)整块切除[23]，但分段切除术不能完整地获取标本，不能准确地进行组织学分析，容易导致切缘不干净从而致使肿瘤复发。内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)也是切除结肠肿瘤的一种选择。对于那些极有可能发生侵袭性恶变的病变行ESD术，其可对没有淋巴结受累风险的病变进行整体的切除，如低度、高度不典型增生的腺瘤和黏膜下浸润<1 000 μm的腺癌，即早期病变。ESD可以对较大的SSL进行完整的切除，而且有助于病理学的评估，且较EMR而言，完全切除率及根治率高。ESD在手术的技术上对于内镜医生要求较高，并且穿孔风险较EMR大。Spito等[24]研究发现，ESD穿孔率为5.9%，术后出血率为1.5%。但是随着ESD技术的普及，内镜医生技术水平的提高，对于SP认识的深入，这项技术对于结直肠的早期病变会成为一种重要的治疗手段。

5.3 外科治疗 在极个别情况下，如位于内镜下难以切除的部位或病变范围太大，内镜切除风险高于外科手术风险，或已发生恶变浸润到黏膜下，甚至发生远处转移达到外科手术标准，可选择外科手术治疗。

5.4 预后 目前对于SP的随访时间没有统一的标准。美国结直肠研究小组建议[25]：<10 mm并且位于远端结肠的HP随访周期为10年，<10 mm且无异型增生的SSL随访周期为5年，伴有异型增生或直径>10 mm的SSL，需要每3年复查一次结肠镜，所有TSA的随访周期均为3年；欧洲胃肠内镜学会建议[26]：>10 mm的SSL，伴有不典型增生的SSL及TSA，每3年复查一次结肠镜；英国胃肠学会建议[27]：>20 mm的SP经EMR术后2～6个月需要行结肠镜检查评估复发情况，<10 mm或伴有异型增生的SP随访周期为3年，对没有发育异常的HP及<10 mm的SSL没有明确的结肠镜检查指征；日本消化协会建议[28]：直径>10 mm的HP，<10 mm且无异型增生的SSL及<5 mm且伴异型增生的SSL，1年复查一次结肠镜。

6 小结及展望

SP具有恶变潜能，尤其是SSL具有高度恶变潜能，因此提高SP的诊断率成为了预防结直肠癌的一个重要手段。但在临床上，内镜医师对于SP仍存在一定的误诊及漏诊。对于SP内镜下的诊断、鉴别诊断及治疗方法的提高，是所有内镜医生和病理医生努力的方向和目标。锯齿状腺瘤较传统腺瘤不易出血，因此粪便潜血实验检出率较低，目前结肠镜检查是最有效的检查方案，但其对患者而言，检查前需要有充分的肠道准备，检查过程也有痛苦，目前新型检查方法为粪便DNA检测、胶囊结肠镜检查等，但由于其费用高，检出率低，还未被广泛用于临床。有证据表明，因为SSL颜色苍白、边界模糊，其与正常组织之间的边缘难以辨认，更容易出现切除不完整。SSL常见的治疗方法包括CSP、EMR、ESD。其随访时间标准尚不统一，还需要制定统一精确的标准。SP的分子生物学研究也是目前研究的热点，需要相关医师和研究者们共同的努力。虽然对于SP的恶变潜能有了一定的研究基础，但仍需要有大样本的前瞻性及回顾性研究来证实SP的恶变潜能。