基于贝叶斯网络模型分析甲状腺乳头状癌患者术后低钙血症发生的相关因素

陈良冬，卓德强，龚静，林丛尧，袁宏银

手术是治疗甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的有效方式，可有效减轻肿瘤侵袭程度，起到一定根治作用[1]。有研究显示，PTC生长缓慢且恶性程度较低，大多患者经手术治疗预后良好，均可获得较长生存期[2]。但手术治疗PTC易伤及内分泌系统，导致甲状腺激素分泌失调，进而造成内分泌功能紊乱，增加术后并发症风险，影响患者康复。术后低钙血症(postoperative hypocalcemia，PHC)为PTC术后较为严重的并发症之一，轻者可出现肌肉痉挛、抽搐等症状，严重可累及神经系统，诱发神经系统疾病，不利于患者预后[3]。因此，积极预防PCT术后PHC发生是改善患者预后的关键。目前针对PTC术后PHC以预防性给予钙剂治疗为主，但临床对于剂量的把控仍有不足，剂量过多或过少均对临床预后造成一定影响[4]。相关研究认为，甲状腺手术围术期多种内外部因素可影响甲状腺功能，导致内分泌功能异常，可能影响钙离子代谢[5]。因此，探索其中影响因素利于改善钙离子代谢，降低PHC发生风险。鉴于此，本研究通过Logistic回归和贝叶斯(Bayesian)网络模型分析PTC患者术后发生PHC的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年4月武汉大学中南医院收治的行手术治疗PTC患者200例作为研究对象。纳入标准：(1)PTC符合《内科学》[6]中相关诊断标准，经超声检查、穿刺活检确诊；(2)均接受手术治疗；(3)术前检查钙磷代谢正常。排除标准：(1)合并其他部位恶性肿瘤；(2)合并其他甲状腺疾病，如甲状腺炎、甲状腺功能亢进等；(3)合并代谢性疾病、自身免疫性疾病、骨质疏松症、血液系统疾病；(4)长期服用钙类、激素类药物；(5)既往有甲状腺手术史。本研究经医院医学伦理委员会批准[伦审2019年(026)号]，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标与方法

1.2.1 临床资料收集：统计患者临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、疾病类型(经典型/滤泡亚型/弥漫硬化型)、肿瘤直径、临床分期(Ⅱ期/Ⅲ期)[6]、淋巴结清扫范围(单侧/双侧)等。

1.2.2 实验室指标检测：手术前，采集患者空腹外周静脉血8 ml分别置于2支试管中保存待检。取其中一支试管以3 500 r/min离心10 min取血清(离心半径为10 cm，离心机购自盐城市凯特实验仪器有限公司，型号：TD5G)，采用酶联免疫吸附法检测血清钙(Ca)、磷(P)、镁(Mg)、白蛋白(Alb)、25-羟基(OH)维生素D[25(OH)D]；取另一支试管以相同速率、离心半径取血清，采用酶联免疫吸附法检测游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT)水平，试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司。

1.2.3 PHC评估：所有患者均在术后第48 h采集空腹外周静脉血4 ml，以上述方法检测血清Ca水平。PHC评估标准[7]：血清Ca浓度<2 mmol/L，或伴有手足、面部麻木，抽搐症状则定义为PHC。将发生PHC患者纳入发生组，未发生PHC患者纳入未发生组。

2 结 果

2.1 PTC术后PHC发生情况 纳入的200例PTC患者，经检查术后发生PHC 62例，占31.00%(62/200)，未发生PHC 138例，占69.00%(138/200)。

2.2 2组一般资料比较 发生组女性患者、双侧淋巴结清扫占比高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组其他资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 发生组与未发生组PTC患者一般资料比较

2.3 2组实验室相关指标比较 发生组血清Ca、P、Mg、Alb、25(OH)D、PTH水平均低于未发生组，血清CT水平高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.01)；2组血清FT4、FT3、TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.4 Logistic回归分析PTC术后发生PHC的影响因素 将PTC术后PHC发生情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，将表1、表2中差异有统计学意义的指标作为自变量(性别：1=女，0=男，淋巴结清扫范围：1=双侧，0=单侧，其余变量均为连续变量)；经Logistic回归分析，双侧淋巴结清扫、血清CT过表达是PTC术后发生PHC的危险因素(P<0.05)；血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH过表达是PTC术后发生PHC的保护因素(P<0.05)，见表3。

表2 发生组与未发生组PTC患者实验室指标比较

表3 多因素Logistic回归分析PTC术后发生PHC的影响因素

2.5 ROC曲线分析各指标诊断PTC患者术后发生PHC的价值 将PTC术后PHC发生情况作为状态变量(1=发生，0=未发生)，将多因素分析中危险因素及保护因素作为检验变量，ROC曲线结果显示，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH、CT诊断PTC患者术后发生PHC的曲线下面积(AUC)分别为0.694、0.634、0.799、0.828、0.912、0.684，见表4。

表4 各指标诊断PTC患者术后发生PHC的价值

2.6 基于贝叶斯网络模型分析PTC术后发生PHC的影响因素 根据表1、2及多因素分析中认为与PTC术后发生PHC有关的变量构建包含8个节点、8条有向边的贝叶斯网络模型，获取各节点条件几率。结果显示，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb与PHC直接相关，双侧淋巴结清扫、血清CT与PHC间接相关,见图1。

注：range.界限；low.低于；high.高于

3 讨 论

手术已成为目前治疗PTC的主要方式，虽可有效提高患者生存率，但手术操作造成的内分泌系统损伤，易增加PHC风险，影响患者康复质量[8]。张伟明等[9]在研究甲状腺术后PHC发生风险中显示，95例患者术后PHC发生率为28.42%。本研究中，纳入的200例PTC患者术后PHC发生率为31.00%，也进一步说明PTC术后PHC发生风险较高，探索其中影响因素至关重要。

本研究Logistic回归分析发现，双侧淋巴结清扫、血清CT过表达是PTC术后发生PHC的危险因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH过表达是PTC术后发生PHC的保护因素，再通过贝叶斯网络模型分析发现，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb与PHC直接相关，双侧淋巴结清扫、血清CT与PHC间接相关。针对上述影响因素逐个分析如下。

淋巴结清扫是PTC术中重要环节，可预防性降低淋巴结转移风险，改善手术疗效，但淋巴结清扫易伤及甲状腺周围血管，且清扫范围越大，对甲状旁腺功能损伤越大[10]。研究指出，甲状旁腺血液主要来源于甲状腺下动脉，大面积清扫易误扎或误伤动脉血管而导致甲状旁腺血运障碍，进而导致甲状旁腺功能障碍，影响内分泌功能，增加术后PHC发生风险[11]。Duplay等[12]研究也显示，甲状旁腺损伤可导致术后Ca水平降低，增加PHC发生风险。由此可见，行双侧淋巴结清扫易影响甲状旁腺功能，增加术后PHC发生风险。

Ca在维持神经递质传递、肌肉收缩、激素释放中起重要作用，同时也是影响PHC发生的主要因素。人体中血Ca参考范围为2.2～2.6 mmol/L，有研究显示，若血Ca<2.0 mmol/L则会出现四肢、口面麻木感，或肌肉、面部抽搐等症状，即为PHC[13-15]。另有研究显示，甲状腺术后24～48 h，大多数患者均伴有不同程度Ca浓度降低，且血Ca浓度降低可进一步影响甲状旁腺功能，导致内分泌功能异常，影响Ca分泌[16-17]。因此，术前监测血Ca浓度利于评估PTC术后PHC发生风险。

Mg与Ca具有相似化学特性，在稳态调节中共用相同的稳态调节系统，如小肠吸收、肾小管重吸收等。Mg可通过调节CaSR信号轴活性，影响甲状腺激素分泌，进而影响机体Ca平衡，导致Ca分泌减少，增加术后PHC风险[18-19]。王文龙等[20]研究显示，Mg代谢紊乱患者术后PHC发生几率增加12.71倍，其认为血Mg浓度降低是甲状腺术后发生PHC的独立危险因素。可见，术前血Mg低表达易增加PTC术后PHC发生风险。

Alb是反映机体营养状况的主要指标，参与自身免疫调控、炎性反应保护等过程。Alb低表达可导致机体免疫功能下降，影响患者生理功能和综合状况，尤其表现为内分泌功能异常，影响Ca合成，易增加PHC发生风险[21]。相关研究显示，Alb可影响骨盐代谢平衡，进而影响Ca水平[22]。因此，术前Alb低表达可导致PTC患者免疫功能下降，增加PHC发生风险。

维生素D是一种类固醇激素，其主要作用是维持体内Ca、P浓度稳定。25(OH)D为人体内维生素D的主要储存形式，25(OH)D水平降低表明机体维生素D含量减少，难以维持体内Ca、P平衡，进而导致Ca浓度降低，增加PHC发生风险[23]。郑专等[24]研究显示，25(OH)D缺乏患者甲状腺功能减退，机体总钙水平明显下降。由此可见，25(OH)D低表达对PTC患者术后发生PHC有一定影响。

PTH是反映甲状旁腺功能的主要指标，其主要功能为调节Ca、P代谢，控制血液中Ca、P水平[25]。肿瘤侵袭、手术均可导致甲状旁腺功能减退，直接表现为PTH水平降低，进而影响Ca、P代谢，导致Ca分泌减少，增加术后PHC发生风险[26]。

CT是由甲状腺C细胞分泌的一种激素，正常情况下当血Ca浓度升高时可促进CT分泌，其主要作用为抑制Ca过度释放[27]。由于术前肿瘤侵袭、手术创伤等导致甲状旁腺损伤，PTH对CT的拮抗能力降低，进而导致CT过度释放，抑制Ca合成，增加术后PHC发生风险。

针对上述因素给出的合理建议：(1)对于需行双侧淋巴结清扫患者，术中应严格谨慎手术操作，最大程度减轻甲状旁腺损伤，避免伤及周围血管；(2)对于Ca、Mg、25(OH)D指标水平降低患者，围术期应给予相应药物补充Ca、Mg、25(OH)D含量，同时应给予饮食管理，多方面改善Ca、Mg、25(OH)D含量；(3)对于Alb低表达患者围术期应给予营养支持和饮食管理，确保患者摄入营养均衡，以改善免疫功能；(4)针对PTH低表达、CT高表达患者应给予一定药物治疗改善内分泌功能，调节甲状腺激素水平，以提高PTH含量，降低CT水平，以改善Ca代谢。

综上所述，双侧淋巴结清扫、血清CT过表达是PTC术后发生PHC的危险因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH过表达是PTC术后发生PHC的保护因素，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb与PHC直接相关，双侧淋巴结清扫、血清CT与PHC间接相关。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈良冬：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；卓德强：资料搜集整理，分析试验数据，进行统计学分析；龚静：资料搜集整理，分析试验数据；林丛尧：课题设计，论文审核；袁宏银：提出研究思路，课题设计，论文审核