400例初治结核患者抗结核药物致肝损伤分布特征及相关影响因素

我国是结核病负担大国之一，据相关数据统计报道显示，我国结核病发病人数占世界总发病人数的10%～15%，且其发病人数还呈现逐年上升趋势

。当前，由异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等组成的标准化治疗方案是大部分初治结核患者的首选手段，既往的临床经验显示，这些药物虽然能够取得良好的疗效，但同时也会给患者身体造成一定损伤

。其中，由抗结核药物所致的肝损伤(ATDILI)是临床最为常见的一种不良反应，其直接后果可造成患者用药依从性下降或用药中断，影响治疗效果，导致治疗失败或产生耐药结核分枝杆菌，甚至威胁患者生命安全

。临床研究表明，一些环境、病理及生理因素等可能会造成抗结核药物在人体内的吸收、分布及代谢发生异常，使得肝毒性代谢产物增多而产生ATDILI

。因此，及时了解这些患者中ATDILI的临床特征及其危险因素，对于改善结核病患者预后具有重要的临床意义。本研究回顾性分析了400例ATDILI的临床特征分布及其危险因素，以期为ATDILI的防治提供指导。现报道如下。

解读、分析一直以来都是语文课堂教学的难点，因为教师要想让学生真正理解文本中所表达的、所传递的中心思想，要想改变目前的死记硬背，除了要引导学生去解读之外，还要锻炼和提高学生的解读能力，使学生在主动解读中树立起积极的阅读意识。那么，学生在解读的过程中应该从哪些地方入手呢？学生应该对文本解读些什么呢？在笔者看来，一线教师要给学生自主解读文本“背景”“字词”“情感”等方面的机会，要让学生在自主解读中形成能力，进而逐步提升基本的语文素养。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集西安市胸科医院2017年6月至2020年1月间收治的门诊随访初治结核患者临床资料。最终纳入3 120例初治结核患者，其中，400例(12.82%)患者发生ATDILI，2 720例(81.18%)患者未发生ATDILI。400例ATDILI患者中，男260例，女140例；乙型肝炎史35例，丙型肝炎史18例，脂肪性肝病史31例；服药开始到发生肝损害的时间为2～6周，平均(3.24±0.86)周。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合《肺结核基层诊疗指南》对于肺结核的诊断标准

，3次及以上痰涂片抗酸染色阳性，2次及以上痰结核分枝杆菌培养阳性；年龄18岁以上；均为标准化初始结核治疗方案(由异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺组成)；HIV阴性；治疗前肝功能正常；患者病历资料完整。排除标准：药物敏感试验提示初始耐药；开始未采用标准化方案治疗者；治疗前肝功能不全者。

钱茂伟是从传记的学科成分来区分传记史学的定义，这种定义也不无道理，从广义上将传记文学是从先秦史传中剥离出来的，文史不分家是我国传统学术的传统，钱之定义厘定了传记文学与传记史学的界限。李雪松在其硕士学位论文《论当前传记史学的发展趋势》里也谈到“对于传记史学的理论性概念在学术界一直没有定论，本文所指的传记史学是以历史上的历史人物或历史行为个体为主要研究对象的一门历史学的边缘学科，侧重于人的历史行为”[7]。他对传记史学的定义一个显著特征就是将传记史学作为历史学的边缘学科，指出了传记史学的研究对象，但他的定义也没有完全讲清传记史学主题、功用、实践等。

1.4 研究方法 详细记录患者临床资料相关影响，包括性别、年龄、结核病类型、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、既往肝病史、系统性红斑狼疮、糖尿病、高血压、饮酒、吸烟等。根据ATDILI肝损伤分型及损伤程度分级标准，记录患者ATDILI肝损伤分型及损伤程度分级情况。

1.3 ATDILI诊断及分型标准 对于有发热、皮疹、瘙痒、黄疸等初始症状以及有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象等患者进行检查。ATDILI诊断参照国际药物性肝损伤的诊断共识并结合我国专家共识进行

。ATDILI分型标准：①肝细胞损伤，丙氨酸转氨酶(ALT)>2×正常值上限(ULN)或总胆红素(TBil)>2×ULN；②淤胆型肝损伤，血清碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN或ALT/ALP≤2×ULN；③混合型肝损伤，存在超敏反应，ALT/ALP在(2～5)×ULN之间。ATDILI损伤程度分级：①轻度，ALT和(或)ALP增高，但TBil<42.5 μmol/L且凝血酶原时间国际标准化比率(INR)<1.5；②中度，ALT和(或)ALP增高，且TBil≥42.5 μmol/L，INR≥1.5；③中重度，ALT、ALP、TBil或INR增高，且需住院治疗；④重度，ALT和(或)ALP增高，TBil≥42.5 μmol/L，伴下列情况之一：腹腔积液，肝功能衰竭或肝性脑病；由药物导致的其他器官功能衰竭。

1.6 保肝措施及抗结核方案调整 患者在抗结核治疗过程中未进行保肝治疗，对其在抗结核治疗过程所致的肝损伤采用以下措施进行保肝治疗：轻度肝损伤给予黄疸茵陈颗+甘草酸二铵胶囊治疗；中度及重度肝损伤给予复方甘草酸苷+还原型谷胱甘肽治疗；伴有乙型肝炎病毒复制者同时给予恩替卡韦进行抗病毒治疗。抗结核治疗采用标准一线方案(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，对于轻度肝肾伤患者在维持原方案抗结核治疗的同时给予保肝治疗，进一步观察；对于中度及重度肝损伤的患者，给予保肝治疗的同时，适当调整和应用肝损伤较小的抗结核药物，用利福喷丁代替利福平，左氧氟沙星代替吡嗪酰胺。

1.5 观察指标 分析400例初治结核患者ATDILI分型及损伤程度情况，分析影响初治结核患者发生 ATDILI的单因素和独立危险因素。

小班化教学给实践活动提供了极大的便利，教师要在实践活动中关注学困生，通过实践活动磨炼学困生的意志，陶冶学困生的情操，为学困生的成长提供广阔的天地。很多学困生虽然学习成绩不佳，但是他们的实践能力较强，在实践活动中十分活跃。教师应缩短与学困生的心理距离，鼓励他们积极参与实践活动，在潜移默化中向学生渗透学习思想和道德品质等。联系生活实际，讲述学科知识在实际生活中的应用，为学困生创设与教学资料有关的情境，引发他们的好奇与思考。同时，分层活动是帮助学困生体验成功的有效方法，可开展分层学科竞赛，达到人人都有发展的目的。

2.1 400例初治结核患者ATDILI的分布情况 3 120例初治结核患者中，400例(12.82%)发生ATDILI，2 720例(81.18%)未发生ATDILI。400例ATDILI损伤类型：以肝细胞损伤为主，共236例，占59.00%；淤胆型肝损伤102例，占25.50%；混合型肝损伤62例，占15.50%。ATDILI损伤程度分级：以轻度损伤为主，共308例，占77.00%；另外，中度损伤66例，占16.50%；中重度及以上损伤26例，占6.50%。见图1。

2 结果

自由度的计算方法：观测值总数为72，包括3个仪器站，每个仪器站上观测3个目标，每个目标测4个度盘位置，x轴及y轴方向，即3×3×4×2=72；未知数为21个，包括三角形的3条边，3个测量三角形的重心（包括x轴及y轴方向），12个旋转角。

2.2 影响初治结核患者发生 ATDILI的单因素分析 经单因素分析显示：年龄、Alb、既往肝病史、合并系统性红斑狼疮、嗜酒与初治结核患者发生 ATDILI有关， 为影响ATDILI的单因素(

<0.05)，而性别、肺外结核、Hb、糖尿病、高血压及吸烟等与初治结核患者发生 ATDILI无关(

>0.05)，见表1。

2.3 影响初治结核患者发生ATDILI的多因素分析结果 经多因素Logistic回归分析显示：年龄≥60岁(

=0.011)、Alb<25 g/L(

=0.025)、既往肝病史(

=0.003)、合并系统性红斑狼疮(

=0.004)、嗜酒(

=0.017)为影响初治结核患者发生ATDILI的独立危险因素，见表2、3。

3 讨论

目前，由异烟肼、利福平、乙胺丁醇以及吡嗪酰胺等组成的抗结核方案是临床治疗初始结核病的首选手段，但由于各种药物的长期使用会对结核病患者造成不同程度的肝毒性，尤其是联合用药造成肝损伤的发生率要远远高于单一药物的应用

。孙勤等

报道显示，938例初始结核患者经抗结核药物治疗后共有121例发生ATDILI，发生率为12.9%。朱薇珊等

分析了721例初始结核患者接受联合化疗后ATDILI的发生率为13.7%(99/721)。本研究3 120例初始结核患者中，共400例发生ATDILI，发生率为12.82%。同上述相关报道结果相近。表明目前初治结核患者接受药物化疗后发生ATDILI不良反应的情况仍比较常见，因此需引起临床高度重视。本研究结果显示，400例ATDILI患者中，肝损伤类型主要分为3类，主要以肝细胞损伤为主，共236例，占59.00%；另外，淤胆型肝损伤102例(25.50%)，混合型肝损伤62例(15.50%)。肝损伤程度分级以轻度肝损伤为主，共308例，占77.00%；另外，中度肝损伤66例(16.50%)，中重度及以上肝损伤26例(6.50%)。本研究结提示，ATDILI损伤类型以肝细胞损伤为主，肝损伤程度以轻度肝损伤为主。与郭永涛

相关报道结果一致。

据美国胸科协会总结报道显示，全球ATDILI的总发病率为5%～33%

。造成如此巨大差距的原因与多种因素有关，包括住院人口基数、病情程度、结核化疗方案、患者合并症、遗传因素、免疫因素以及各种不同的ATDILI诊断标准等均可能影响ATDILI发生

。由于老年患者身体机能下降，接受药物化疗后肝细胞代谢能力不足，极易形成药物及毒素堆积而诱发肝损伤，为造成ATDILI的危险因素之一。此外，乙型病毒性肝炎及其他肝病史可增加初始结核患者ATDILI发生的风险

。本研究结果显示，年龄≥60岁及存在既往肝病史为初治结核病患者ATDILI的独立危险因素。因此，对于初治结核患者抗结核治疗前应详细了解病史，建议在调节允许的情况下进行乙型病毒性肝炎筛查。另有研究表明，营养不良可能是导致ATDILI的重要因素，较低的体质量指数、血浆中Alb浓度低下均可增加ATDILI发生的风险

。本研究结果显示，Alb浓度低下(<25 g/L)的初治结核患者发生ATDILI的几率显著高于Alb浓度(≥25 g/L)患者，经多因素分析结果显示Alb(<25 g/L)为影响ATDILI的独立危险因素。同杨学敏等

相关报道一致。本研究结果显示，合并系统性红斑狼疮为ATDILI的独立危险因素。由于合并系统性红斑狼疮患者免疫力往往较为低下，因此为结核病易感患者。有研究发现，合并系统性红斑狼疮的结核患者接受抗结核药物化疗后ATDILI发生率是非系统性红斑狼疮患者的3.34倍

。一方面是由于系统性红斑狼疮患者全身炎症引起肝脏病理改变，另一方面是由于患者长期服用激素、免疫抑制剂等具有肝毒性的药物，再加上抗结核药物的应用，加重了肝脏负担，从而易造成ATDILI发生

。此外，本研究显示，嗜酒也是造成ATDILI的独立危险因素，其原因为长期引进会损伤肝脏组织，再加上抗结核药物的毒性，进一步加重肝脏负担，造成ATDILI。

综上所述，初治结核患者ATDILI损伤类型以肝细胞损伤为主，肝损伤程度以轻度为主。年龄≥60岁、Alb<25 g/L、既往肝病史、合并系统性红斑狼疮、嗜酒为初治结核患者ATDILI的独立危险因素。临床在对初治结核患者进行抗结核治疗时应充分了解患者的危险因素及肝损伤特点，以便及时调整治疗方案，降低ATDILI发生风险。

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