大麻素在皮肤相关领域的应用研究进展

许鹏程 程飚

[摘要]作为具有多种药理活性的化合物，大麻素在机体中的作用越来越多地被挖掘。近年来，随着皮肤多种细胞内源性大麻素系统（Endocannabinoid system，ECS）的发现，大麻素在皮肤疾病以及皮肤美容中的作用机制得到了广泛研究，这些基础研究与临床观察为大麻素的应用提供了理论依据。本文综述了目前大麻素在效应细胞以及皮肤疾病等一系列病理变化中的研究成果和现阶段存在的问题，以期为大麻素的研发应用提供参考依据。

[关键词]大麻素;内源性大麻素系统;皮肤美容;皮肤疾病

[中图分类号]R758    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）03-0172-04

Research Progress of Cannabinoids in the Field of Skin Research

XU Pengcheng1， CHENG Biao2

（1.Department of Breast Neoplasms Surgery，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， Henan， China;2.Department of Burn and Plastic Surgery， General Hospital of Southern Theatre Command of Chinese People’s Liberation Army， Guangzhou 510010， Guangdong， China）

Abstract： As a compound with multiple pharmacological activities， the role of cannabinoids in the body is increasingly being explored. In recent years， with the discovery of the endocannabinoid system in various cells of the skin， the mechanism of action of cannabinoids in skin diseases and skin beauty has been extensively studied. These basic research and clinical observations provide theoretical basis for the application of cannabinoids. This article reviews the current research results of cannabinoids in effector cells and skin diseases in a series of pathological changes， as well as the current problems， and provides a reference for the development and application of cannabinoid.

Key words： cannabinoids; endocannabinoid system; skin beauty; skin diseases

大麻可以說是人类使用最为古老的植物之一，可分为三大类：植物大麻素类（Phytocannabinoids）（基于植物，大麻植物产生的独特分子成分），合成大麻素（Synthetic cannabinoids）（人造大麻素），内源性大麻素（Endocannabinoids）（由人体内产生的大麻素）。根据四氢大麻酚（△9-THC）和大麻二酚（CBD）含量，又可以将大麻分为医用大麻（THC>0.3%，CBD含量不稳定），药用大麻（THC<0.3%，CBD含量高）和工业大麻（THC<0.3%，CBD含量较低）[1]。

1  大麻素的历史

1.1 外源性大麻素：外源性大麻素主要包括植物大麻素类（Phytocannabinoids）和人工合成大麻素类（Synthetic cannabinoids）。植物大麻素类来源于大麻植物，主要产生于植物的腺毛状体，目前已被报道约120种[2]。随着新光谱测定方法的出现，四氢大麻酚[3]（△9-THC，又称dronabinol，具有精神活性，易致幻成瘾）以及大麻二酚[4]（CBD，不具有精神活性）被分离出来，两者互为同分异构体。人工合成大麻素类是基于上述成分改构获得的化合物，是促成内源性大麻素系统以及大麻素受体被发现的重要工具。目前，FDA批准了几类合成大麻素作为潜在的治疗药物，例如：纳比隆（Nabilone），用于治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐;CBD口服液Epidiolex®，用于治疗“Lennox-Gastaut综合征”和“Dravet综合征”的癫痫患儿[5-6]。

1.2 内源性大麻素系统：研究认为皮肤能够产生多种生物活性成分[7]，参与皮肤的病理生理调节，包括内稳态、诱导分化、增殖和炎症等[8-11]。其中，内源性大麻素系统（Endocannabinoid system）是活跃在皮肤炎症和免疫系统的重要组分之一[12]。它主要包括内源性大麻素（eCBs）、代谢型和离子型受体以及参与合成与代谢的酶类和膜转运受体[13-14]，是参与皮肤稳态调节的关键分子[15]。

eCBs是一类具有生物活性的脂质配体[16]，研究最广泛的是花生四烯乙醇胺（AEA）[17]和2-花生四烯酰甘油（2-AG）[18]。大麻素受体（CBR）则属于A类G蛋白偶联受体（GPCRs），是大麻素发挥作用的关键成分，包括CB1R和CB2R，以及一些非典型大麻素受体（如：孤儿型GPCRs，包括GPR55和GPR18等）[19]。研究发现，脂质配体eCBs可与CBR结合，激活效应细胞的生物学功能，参与正常皮肤的生理活动以及皮肤炎症反应等。

2  大麻素参与皮肤细胞功能调节的研究进展

在临床使用数据中，大麻素是皮肤病变应用研究最初的研究领域之一，也是最多的研究领域之一。许多研究发现内源性大麻素系统参与皮肤疾病的发生发展，特别是以炎症、疼痛、瘙痒和纤维化为特征的疾病。目前，CB1R和CB2R的免疫反应已在人体和小鼠的皮肤细胞群中被原位观察到，如：皮肤神经纤维、肥大细胞、表皮角质形成细胞和附属组织细胞等。

2.1 角质形成细胞：既往研究认为，eCBs能够被表皮分化程序精细调节，并反向干扰分化程序，是细胞特化的最佳特征机制之一。近来研究发现，AEA参与角质形成细胞分化过程。一方面，AEA与CB1R结合，转录下调角蛋白1（K1）、角蛋白10（K10）、谷氨酰胺转胺酶（Transgfutaminase ， TGase）5和内披蛋白（involucrin），抑制人角质形成细胞分化[20];另一方面，AEA通过CB1R触发的丝裂原活化蛋白激酶依赖途径p38和p42/44，增加人角质形成细胞的DNA甲基化，降低分化基因表达。此外，AEA在体外和原位均能明显抑制角质形成细胞的增殖，并诱导角质形成细胞死亡。这些细胞活动涉及代谢型受体CB1R的激活和离子型受体—瞬时受体电位香草酸-1 （TRPV-1）的顺序参与[21]。进一步研究发现，AEA通过人角质形成细胞中CB1R介导的mTOR通路实现体外促炎性T细胞反应的抑制，被认为可能是炎症相关皮肤疾病的治疗靶点[22]。

2.2 皮脂细胞：皮脂腺（Sebaceous glands，SGs）是痤疮[23]、皮肤干燥综合征，甚至皮肤老化和特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）发病的关键步骤[24-25]。研究发现，人类SGs具有功能活跃的内源性大麻素系统，包括AEA和2-AG，同时CB1R和CB2R呈互补表达分布，CB1R主要在分化细胞中，而CB2R主要存在于增殖的基底层皮脂细胞[26-27]。皮脂细胞利用旁分泌、自分泌以及CB2R介导的内源性大麻素信号系统参与调节脂质产生和细胞死亡，具有维持皮肤脂质平衡的重要作用，对治疗皮脂腺功能障碍的皮肤疾病具有重要意义[28]。

Markovics等[29]研究报道，人皮脂细胞参与了内源性大麻素样物质油乙醇酰胺（OEA）的代谢，OEA/GPR119信号作为皮脂细胞分化的正向调节因子，其失调可能导致皮脂溢出和痤疮的发生，靶向内源性大麻素系统有望控制皮肤炎症的发生发展。Olah A等[30]认为CBD具备的增殖、抗增殖和抗炎的联合作用，是治疗寻常痤疮的一种极具潜力的药物。他们发现CBD能够调节人皮脂细胞功能，可以抑制花生四烯酸、亚油酸和睾酮组合等多种化合物的促脂作用，抑制皮脂细胞增殖。

2.3 黑素细胞：在正常的人类表皮黑素细胞中存在一个功能完整的内源性大麻素系统，包括eCBs、各自的靶受体（CB1、CB2和TRPV1）及其代谢酶。作为新型的MITF调节剂，研究发现eCBs似乎对人类黑素细胞有双重作用：①非细胞毒性剂量的eCBs可以激活由p38及p42/44 MAPKs、CREB和小眼相关转录因子MITF介导的CB1依赖性酪氨酸酶基因表达，增强黑色素合成;②高浓度的eCBs则通过涉及p53的TRPV1依赖机制触发人黑素细胞的程序性死亡[31]。这种效应机制的研究为eCBs靶向药物研发奠定了理论基础，或许eCBs可以通过作用于受体CB1R或TRPV1，参与抑制黑素细胞增殖，进而减缓黑素瘤的发展，成为调节黑色素合成的新工具。

2.4 肥大细胞：肥大细胞（Mast cells）在许多炎症疾病中起关键作用。来自Ralf Paus的一项研究评估了刺激/抑制CB1R对原位人皮肤肥大细胞生物学功能的影响[32]，研究结果发现肥大细胞受到内源性大麻素系统的严格控制，通过减少肥大细胞脱颗粒和避免来自皮肤内祖细胞的过度成熟来调节肥大细胞依赖的致痒性瘙痒。研究人员还发现在过敏性和其他慢性炎症性皮肤病中，肥大细胞的过多和激活可能是由于CB1R刺激不足导致祖细胞过度存在引起的，并认为刺激CB1R很可能成为未来管理过敏和肥大细胞依赖性皮肤病的潜在策略。

目前，研究人员已从mRNA、蛋白以及功能水平发现，人类角质形成细胞[33]、毛囊[34]、皮脂细胞以及黑素细胞中均存在内源性大麻素系统，初步证实了eCBs在皮肤疾病中的重要角色，这些研究发现有助于内源性大麻素系统靶向药物的研发和推广。

3  大麻素在皮肤疾病及皮肤美容方面的应用研究进展

3.1 皮肤疾病

3.1.1 创面愈合：越来越多的研究表明皮肤中的内源性大麻素系统可以调节效应细胞的增殖、迁移、分化与凋亡，参与创面愈合各个阶段，包括炎症反应和组织重塑等过程。科学家采用前瞻性研究评估了在伤口愈合过程中机体系统和皮肤eCBs的响应关系[35]，结果发现在人体伤口愈合过程中，系统和局部皮肤内源性大麻素系统之间存在着交互关系，AEA似乎是这种联系主要的参与者，而在肥厚性瘢痕患者中缺乏这种联系。此外，大麻素相关受体也参与创面愈合，CB1R和CB2R的表达被证明在创面愈合过程中具有时间依赖性，两者具有完全相反的作用[36]。

近年来，富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）展现出在再生医学领域的应用价值，尤其是针对急慢性创面修复具有积极作用。因此，大量研究将视线聚焦于PRP中效应分子的分析，并检测到大量eCBs的存在，包括AEA、2-AG等。基于此，研究人员相信PRP之所以发挥有效的促修复作用，一定程度与eCBs和相关化合物的含量有关[37]。

3.1.2 银屑病：研究认为，T細胞参与的细胞免疫异常和调节紊乱是银屑病发生发展的关键因素，大麻素及CBR在其中起到了重要的调节作用，包括CBs依赖性和CBs非依赖性通路，以及TRPV1和PPARγ受体，其靶向炎症和血管生成的能力在银屑病治疗中具有潜在作用[38]。

CB2R及其激動剂被认为极有可能是银屑病发展与转归的重要分子机制[39]。一方面，它可以影响银屑病相关细胞因子的分泌，抑制T细胞的增殖与活化，减少炎性细胞因子的过度表达;另一方面，它调节银屑病相关细胞的功能。另有研究报道，CB1R的表达范围及特性与CB2R存在明显差异。他们研究发现CB1R的表达增加会导致氧化应激、脂质修饰和炎症的增加，进而可能促进银屑病向关节炎的进展[40]。在此背景下，研究人员认为内源性大麻素系统的药理操作可能是一种调节炎症和免疫以及表皮屏障功能的有趣方法，能够对以通透性屏障功能改变为特征的表皮异常分化等病理过程产生影响。

3.1.3 皮肤肿瘤：越来越多的体内外实验验证了大麻素在癌症治疗方面的潜力，包括黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌（NMSC）等。研究发现，CB1R和CB2R在黑素瘤和NMSC细胞系中均有表达，它们的激活与黑素瘤中血管生成、生长、增殖、转移和凋亡增加有关，CB2R甚至表现出更强的抗肿瘤作用[41-42]。此外，研究人员发现THC可以抑制黑素瘤的增殖、生长和生存能力，增加细胞自噬和凋亡现象[43]。

然而，大麻素的抗肿瘤作用是有争议的。尽管大麻素表现出明显的抗肿瘤免疫反应，部分研究仍然发现了相反的结果。这些研究结果显示，大麻素具有促进癌细胞增殖，加速肿瘤发展的可能。部分学者分析认为，这种抗肿瘤和促肿瘤的矛盾可能是由于大麻素对皮肤癌细胞存活率存在剂量依赖性，但尚缺乏充分的实验证据来进一步解释，仍有赖于未来的深入探讨。

3.2 皮肤美容及痤疮治疗

3.2.1 皮肤美容：有报道CB1R基因缺失Cnr1（-/-）小鼠可以导致皮肤的早期衰老[44]，这些发现揭示了大麻素在面部年轻化及抗衰老中的应用价值，推动了以大麻素提取物为核心成分的护肤理念的出现。

由于不具备精神活性，CBD被认为是一种功效卓越的促修复、抗衰老成分，尤其针对皮肤敏感、干燥以及湿疹和痤疮等问题肌肤，高CBD含量的大麻素产品研发逐渐成为相关领域的研究热点，随即开启了“CBD美容”的自然愈合护肤新理念，国外许多小众化妆品牌也因此开展了关于大麻素护肤的皮肤美容项目[45-46]。2020年，一项收录于美国临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）的试验项目评估了含有0.5%CBD和1%大麻油的润肤霜对皮肤短期（即单次使用后）和长期（即定期使用后）的保湿效果，以及对红斑的影响。54名18岁以上干性皮肤的健康成年人参与了这项研究，整体试验结果达到预期，证明了CBD润肤霜的安全性和有效保湿的作用，为CBD美容提供了数据支持。然而，大麻植物中CBD的成分相对较少。近年来，大麻二酚酸（Cannabidiolic acid，CBDA）逐渐也开始进入研究者视线。CBDA是CBD的酸性前体，其含量相对较多，具有良好的生物利用度，且与CBD之间存在药理相似性，其医学价值不容小觑，或许能够成为医用或药用大麻素研究新的突破点[47]。

3.2.2 痤疮：内源性大麻素已被证实在治疗痤疮方面有效[30]。研究者通过对11例患者采用单盲实验法分析，结果发现3%大麻籽提取物霜剂在痤疮治疗中具有积极作用，皮脂产生和红斑有显著改善[48]。尽管如此，大麻及其提取物治疗痤疮的作用仍存在争议，尚缺少更安全有效的临床评估与支持。因此，深入研究不同大麻素组分在治疗痤疮中的特定作用是非常必要和有价值的。

4  展望

2020年末，联合国麻醉药品委员会第63届会议上投票通过世卫组织大麻建议，从《麻醉药品单一公约》附表四中删除大麻和大麻脂，有限数量的大麻素化合物已被批准用于特定的病症，预示着大麻素的医疗效用逐渐被承认和明确，全球医用大麻市场将面临全新的挑战。

不可否认，大麻素产品具有治疗多种皮肤病的潜力，包括痤疮、过敏性皮炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、瘙痒症、银屑病和皮肤癌等。此外，它还被认为是肿瘤[49]、类风湿关节炎[50]、创伤后应激障碍[51]、神经性病变以及肥胖[52-54]等各类疾病潜在的治疗靶点[55]。然而，这些研究的大部分可用结果尚属于临床前数据，仍有待深入挖掘和验证。在大麻素被确认为安全有效的治疗手段之前，尚缺乏一定量的高质量随机对照试验来评估其治疗效果。尽管如此，大麻素在治疗多种皮肤疾病方面仍显示出了极大的可能性。

很显然，大麻素的法律地位和医疗用途在许多国家仍是一个有争议的问题[56]。一些CBD产品在某些国家是合法的，而在其他国家是禁止的，不一致的立法和应用范围进一步加剧了医用大麻行业的混乱。不得不提，大麻素相关法律和监管措施的制定是一个不断推动解决的问题，规范化的大麻素治疗和护肤应用需要进一步有效的实验验证和临床观察。

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[收稿日期]2021-01-13

本文引用格式：許鹏程，程飚.大麻素在皮肤相关领域的应用研究进展[J].中国美容医学，2022，31（3）：172-176.