动物器官移植，“路障”在哪里

陈忠华

最近，美国连续报道4 例将猪器官移植给人的异种器官移植病例。这些临床的最新进展，彻底打破了该领域持续30 年的沉寂。其中手术之一，2022 年1 月7 日，一颗经过基因工程改造的猪心脏成功移植给一名终末期心脏病患者——57 岁的大卫·贝内特。术后，患者心脏功能良好。这引发了全世界的轰动和关注。

然而，就在接受猪心心脏移植两个月后的3 月9 日，大卫·贝内特因病情恶化，抢救无效死亡。尽管这一异种器官移植手术再次以失败告终，但它仍然让器官移植专家和广大器官衰竭患者看到了重生的希望，值得我们梳理一下这项技术的发展脉络。

近30 年来，异种器官移植实验研究进展较快，但临床研究一直处于停滞状态。基因工程动物器官已经能在非人类灵长类动物模型中长时间存活。在这些实验中，预存抗体、补体激活、凝血状态等机制参与的超急性排异反应，基本上都被有效控制。很多专家认为，异种器官移植离临床应用就差“临门一脚”。

然而，关键的问题是何时、何地、以何种方式逐步过渡到标准的一期临床研究。因为存在“跨物种传染病”的风险，异种器官移植直接在志愿者身上进行一期临床研究，在很多国家都属于伦理或法规的禁区。但如果缺少这一步，任何新的治疗手段都无法证实其安全性和有效性，临床应用也就无从谈起。

在器官移植最初，其实前辈们最先想到的就是异种器官移植。17 世纪，西欧就有人尝试用羊的肾脏来挽救尿毒症患者。1920 年，以甫洛诺夫为代表的一些医生为了给患者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片植入老龄受试者的阴囊。此后10 年，据不完全统计，有11000 多名医生参与了类似植入手术。其中，美国堪萨斯州一位名叫克林科里的推崇者，利用自己家的私人电台招募到16000 多名受试者，最终因为疗效不确切而被叫停并受到制裁。

下面简要梳理一下异种器官移植史上四次破冰之旅。

1923-1960 年， 异种器官移植经历了长达37 年的“第一次冰河时期”。在此期间，人类开始探索同种器官移植的可能性。

1960-1970 年，美国，有人用猪和狒狒的肝脏，离体或在体灌流，治疗急性肝功能衰竭。

1963 年，大约有7 名患者接受了狒狒的肾脏移植。

1969-1973 年，美国，有人实施了3 例将黑猩猩肝脏移植给人的肝移植手术。同一时期，南非，有人实施了2例将灵长类动物心脏移植给人的心脏移植手术。

以上案例均以失败告终，并直接导致临床研究退潮。

1973-1984 年，异種器官移植又经历了长达11 年的“第二次冰河时期”。

在此期间，同种器官移植技术及器官捐献都得以快速发展，但供需缺口仍然很大。异种器官移植研究再次回潮，但由于技术条件有限，屡屡失败。

1984 年，美国洛杉矶，一位医生给一个早产女婴做了狒狒心脏移植，女婴存活1 周后死亡。1992 年6 月，美国匹兹堡，一位医生再次尝试把狒狒肝脏移植给2 名患者。第1 名患者于术后70 天死于复合性感染，第2 名患者于术后26 天死于胆道并发症、腹膜炎。1992 年10 月，美国，因等不到同种肝，一家医院尝试将猪的肝脏临时移植给一名暴发性肝昏迷患者，患者在移植手术完成后24 小时死亡。

以上4 个失败案例，引发了不少争议，最终直接导致异种器官移植临床应用被禁。这一停就是30 年。

1992-2021 年， 异种器官移植进入长达近30 年的“第三次冰河时期”。

在此期间，虽然同种器官捐献和移植得到充分发展，但器官仍然供不应求。

基因工程技术全面突破并得到广泛应用。大量非人类灵长类动物实验基本上回答了人们最为关心的两大问题：如何克服超级性排斥反应和跨物种感染。这些成就催生了一系列“异种移植亚临床研究模型”的问世。

2021 年年底，美国的两组医生先后完成了3 例脑死亡者的经基因编辑猪肾脏移植。

临床前研究、亚临床研究、0 -期临床研究，这三个名词基本上是一个含义。脑死亡者猪肾脏移植模型并非真正意义上的临床研究，而是一种建立在“脑死亡=死亡”前提下的“ 临床前研究”。

脑死亡状态下的人体研究，既类似于临床研究，又不完全等同于临床研究。

这些异种器官移植的亚临床实验，为推进异种移植进入真正的人体临床观察提供了科学依据。

2021 年9 月- 2022 年1 月， 异种器官移植进入“快速冰河消融期”。

2022 年1 月7 日，美国马里兰大学医学中心的巴特利·格里菲斯团队将一颗经基因编辑的猪心脏移植给患者大卫·贝内特。贝内特因身体虚弱，被判定没有资格接受捐献的心脏移植手术，动物器官移植是唯一的选择。贝内特在术前表示，“要么死去，要么移植。我想活下去。我知道这次移植就像在黑暗中开枪一样，但这是我最后的选择。”术后1 个月，患者心脏功能良好。

然而，在存活了59 天后，贝内特还是去世了。目前为止， 马里兰大学医学中心尚未披露其去世的确切原因。基于目前所获得的有限信息，贝内特的死亡原因可能有：免疫抑制治疗过量或不足引起的肝肾毒性或急性排异反应;预防或治疗复合性、耐药性感染所用的多种抗生素引起肝肾毒性;包括心脏在内的多器官功能衰竭等。

美国马里兰大学医学中心的猪心脏异种移植取得了3 个方面的初步成功：一、成功完成猪心脏移植到人体的手术;二、完全克服了超急性排斥反应;三、猪心脏的血流量、流速、压力符合人体血液循环动力学要求。

为什么选择猪？第一，因为猪不是保护动物，涉及伦理学的障碍相对较少。第二，猪主要脏器的大小和人类基本接近。第三，猪的繁殖能力强，生长周期短，适合大规模培育。第四，基因工程猪的制备相对成熟。

为什么首选心脏移植？ 相对而言， 心脏承担的功能比较单一， 没有太大的生物适配性问题，只涉及尺寸大小和泵血力度的问题。心脏基本上不承担人体内分泌和新陈代谢功能， 相对容易成功。肾脏既有排泄功能，又有分泌促红细胞生成素的功能。肝脏则更为复杂， 不仅参与人体各种新陈代谢，还合成各种蛋白质和酶。

如何避免跨物种传染病风险？针对猪可能传播疾病的潜在风险，美国这4 次移植的器官均来自特殊环境下培育的医用无菌猪（无指定病原體的医用供体猪）。作为一个潜在的临床医疗资源，医用无菌猪在2020年底获得美国食品药品监督管理局的使用批准。这也说明了无菌猪在生物危险性方面，已经达到了高级别的管控标准（包括内源逆转录病毒）。

异种器官移植优势显著。这样的器官可以批量生产，供给不受时间的限制。人捐献的器官肯定是最理想的，但是数量有限，而且什么时间、什么地点有适合的器官都无法确定。尽管人工机械心脏也有这些优势，但是它却需要电池和充电。

异种器官移植刚刚到达临床试用的第一站，未来仍然有四大问题需要解决：免疫排斥、生物安全、跨种适配、伦理和心理。

现在还不清楚，移植手术后的急性排斥反应和慢性排斥反应是否能得到彻底解决。这需要长期的观察。一般急性排斥反应的高发期是接受手术后的3 个月内。即使3 个月过后，如果没有控制好，急性排斥反应也有可能随时发生。

所谓生物安全问题，就是医用猪心脏会不会给人类带来猪的病毒和细菌的危害。

跨种适配问题就是医用猪心脏是否能够与人的机体一直保持尺寸合适。它是会停止生长，还是会继续生长？如果继续生长，会不会挤压胸腔，导致血压过高或过低、血液输出量过大或过小？这些都还不清楚，有待观察。

美国的这几例手术也给伦理学提出了新的课题。在安全、有效、科学、理性、可控的五大前提下，将医用无菌猪器官用于人体，基本上不会有特别大的伦理学障碍。但是从心理学上来说，人们肯定不愿意接受动物器官。尽管如此，总有一天，“量产的医用无菌器官”会成为现有资源体系的一种补充性、替代性资源。

1998 年2 月8 日，美国“保守派”提出成立新的异种器官移植立法委员会，以立法的形式暂停和延迟异种移植临床应用。此提案遭到“推进派”的反对。“推进派”提出应当小心行事，而不是停止或延迟，因为已有很多患者在等待中去世。

因为有生物安全性问题，异种器官移植不能直接应用到临床。非人类灵长类动物如猴、狒狒、猩猩等的实验结果再多、再好，也不能完全等同于人类的结果，哪怕只有1% 的基因差异也不能直接应用到临床。但如果没有直接在人类中进行的“安全性+ 有效性”研究，如何证明安全有效？这就是异种器官移植的临床悖论。

历经百年、四个阶段的破冰之旅，异种器官移植终于抵达临床试用的第一站。