成人多发性肌炎/皮肌炎患者合并间质性肺病的危险因素分析与预测模型建立

王亚飞 李红霞 冯媛 张岩 吴振彪

1空军军医大学第二附属医院风湿免疫科（西安710038）；2空军特色医学中心风湿免疫科（北京100142）

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myositis，IIM）是一种影响骨骼肌和各器官、各系统的自身免疫性疾病。其中多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）在IIM 中最常见［1］。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是PM/DM 常见且严重并发症，预后不良且死亡率高，有报道称病死率高达50%［2］。虽然近年来PM/DM 受到了风湿界的广泛关注，对该病的了解也逐渐清晰，但部分PM/DM 合并ILD（PM/DM-ILD）患者进展迅速，预后差。对于PM/DM-ILD 患者危险因素的研究非常重要，有利于疾病的早期预测和干预。目前该方面研究较匮乏，纳入的样本量和相关危险因素指标较少，结论参差不齐，代表性较差。

本研究回顾性分析了空军军医大学唐都医院379 例PM/DM 住院患者的病例数据资料，就诊时未合并ILD 的PM/DM 患者为对照组（PM/DM 组），就诊时合并ILD 的PM/DM 患者为病例组（PM/DMILD 组），比较二者临床数据资料的差异性，分析并发ILD 的危险因素并构建临床预测模型，对PM/DM-ILD 患者实现早期防治，从而改善预后。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2015年1月1日至2021年1月1日空军军医大学唐都医院379 例PM/DM 住院患者临床资料，将其分为对照组（PM/DM，n=234）和病例组（PM/DM-ILD，n=145）。纳入标准：（1）病例资料相对完整；（2）年龄≥18 岁；（3）诊断符合1975年BOHAN 等［3］提出的PM/DM 诊断标准：①对称性近端肌无力表现；②肌肉活检异常；③血清肌酶升高；④肌电图示肌源性损害；⑤典型的皮肤损害。前4 项中3 项外加皮损，确诊DM；前4 项阳性而无皮损，确诊PM；（4）ILD 的诊断标准［4］：①无明确原因引起的干咳、活动后胸闷气短、Velcro啰音；②肺部高分辨率CT（HRCT）检查有网格状、斑片状、蜂窝状、条索影等肺间质的改变；③肺功能检查为限制性通气功能或弥散功能障碍；④外科肺活检证实；符合①②③中2 条或④，排除肺结核、肺气肿可诊断为ILD。

排除标准：（1）病例数据不全的患者；（2）合并恶性肿瘤患者；（3）合并其他弥漫性结缔组织病患者；（4）本身存在严重感染以及肝肾等脏器功能严重不全患者。

1.2 研究方法 制作Excel 病例数据登记表，回顾性收集379 例PM/DM 住院患者的临床病例资料。通过查阅大量文献，收集PM/DM-ILD 的可能影响因素并适当扩大纳入的指标范围，包括患者的一般情况、临床表现、实验室检查等，比较两组数据资料的差异，分析PM/DM-ILD 可能的危险因素。生化指标由全自动生化分析仪检测；血常规采用LH750 血细胞分析仪检测；肿瘤相关标志物采用电化学发光免疫法测定；自身抗体采用免疫印迹法或间接免疫荧光法检测。收集的数据均来自唐都医院病例数据库，利用数据库筛选出符合入组标准的PM/DM-ILD 患者和PM/DM 患者并实时记录。

1.3 统计学方法 使用SPSS 25.0 对整理的数据进行统计学分析。计量资料先行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较行t检验，非正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较行卡方检验。对PM/DM-ILD的危险因素采用单因素和多因素logistic 回归分析。先对纳入的自变量进行单因素分析，单因素分析有统计学意义纳入logistic 回归分析，筛选出危险因素。分别从两组中各随机抽取70%的数据作为训练集数据，两组中剩余的作为验证集数据，以保证训练集及验证集中的数据特征没有明显差异，采用R 软件建模，使用训练集数据建立Nomogram 预测模型，应用验证集数据验证预测模型，评估模型的预测效果。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及临床特征比较 病例组患者的年龄高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在性别、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。关节痛、发热、技工手、雷诺现象、胸闷、气短、咳嗽、咳痰发生情况比较，两组差异有统计学意义（P＜0.05）；而甲周病变、向阳疹、声音嘶哑、肌肉酸痛、吞咽困难、饮水呛咳、四肢无力、V 型疹、Gottron 征发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般情况及临床特征比较Tab.1 Comparison of the general data and clinical characteristics of patients in the two groups 例（%）

2.2 两组患者实验室指标比较 病例组的红细胞沉降率（ESR）、血清铁蛋白（FER）水平高于对照组，血清白蛋白（ALB）水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的血红蛋白计数（Hb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、球蛋白（GLOB）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反应蛋白（CRP）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患者实验室指标比较Tab.2 Comparison of laboratory parameters of patients in the two groups M（P25，P75）

2.3 两组患者肿瘤相关标志物比较 病例组患者的癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的糖类抗原724（CA724）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原50（CA50）、甲胎蛋白（AFP）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组患者肿瘤相关标志物比较Tab.3 Comparison of tumor markers of patients in the two groups M（P25，P75）

2.4 两组患者自身抗体阳性率比较 病例组的抗Jo-1 抗体、抗Ro52 抗体、抗MDA5 抗体阳性率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的抗ANA 抗体、抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12 抗体、抗PM-SCL 抗体、抗CENP-B 抗体、抗AMA2 抗体阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 两组患者自身抗体阳性率比较Tab.4 Comparison of positive rate of autoantibody of patients in the two groups 例（%）

2.5 logistic 回归分析 logistic 回归单因素分析中差异有统计学意义的自变量先进行共线性诊断，将最终不存在共线性的自变量全部纳入logistic 回归分析。统计结果显示，年龄、发热、技工手、雷诺现象、FER 水平、CEA 水平、抗Jo-1 抗体、抗Ro52 抗体、抗MDA5抗体为ILD 发生的独立危险因素（P＜0.05），血清白蛋白水平为ILD 发生的保护性因素（表5）。

表5 logistic 回归中与PM/DM-ILD 发生相关的显著变量Tab.5 Significant variables associated with occurrence of PM/DM-ILD

2.6 Nomogram 预测模型的建立与验证 通过logistic 回归分析出PM/DM-ILD 的危险因素，借助R 软件，利用训练集中的数据建立Nomogram 预测模型（图1），运用验证集数据检验模型对于PM/DM 患者发生ILD 的预测效能并记录ROC 曲线，该预测模型的AUC 为0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性为79.5%，特异性为86.4%（图2）。

图1 PM/DM-ILD 预测模型列线图Fig.1 Nomogram of PM/DM-ILD prediction model

图2 PM/DM-ILD 预测模型ROC 曲线Fig.2 ROC curve of ILD prediction model

3 讨论

PM/DM 是一种全身性疾病，ILD 是PM/DM 最为常见的并发症，死亡率高，严重影响患者的生活质量和预后。目前对ILD 发病机制的认识还比较模糊，研究显示可能与遗传、环境以及免疫相关的抗体、细胞、细胞因子等密切相关［5］。PM/DM 患者ILD 发病率在不同国家之间存在差异，国外文献报道高达65%的PM/DM 患者可能发生ILD［2］；然而我国学者研究发现，ILD 在我国PM/DM 患者中的发病率为40%［6］；PM/DM 患者中ILD 的发病率是否具有地域或环境因素的影响有待进一步研究。本组PM/DM-ILD 的发病率为38.26%，与相关文献报道基本相符［6］。

本研究对PM/DM 合并ILD 的相关危险因素及预测模型进行了深入探讨，发现年龄大、发热、技工手、雷诺现象，FER、CEA 水平升高，ALB 水平降低，存在抗Jo-1、抗Ro52、抗MDA5 抗体与PM/DM发生ILD 相关，在临床上对有上述表现的PM/DM患者警惕发生ILD 可能，注意关注其肺功能及肺部影像学变化。本研究利用R 软件建立Nomogram 预测模型，Nomogram 预测模型将上述各个相关因素发挥的重要作用以列线图形式展现出来，兼顾了各个因素的累积效应，具有较好的直观性和准确性，而且操作便捷。该模型的AUC 为0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性为79.5%，特异性为86.4%，可以较好的预测PM/DM 患者ILD 的发病风险。

既往也有关于PM/DM-ILD 发生风险的临床研究。SUN 等［7］发现抗MDA5、抗Jo-1 和抗PL-7 抗体阳性与PM/DM-ILD 之间有很强的相关性。PM/DM患者中存在抗Ro52 抗体提示出现ILD 的几率更大［8-9］。早前有研究表明，特发性肺纤维化患者的肺组织可以表达CEA［10］。目前关于抗核抗体和CEA 水平与PM/DM-ILD 相关性的研究较少。本研究结果进一步证实了存在抗MDA5、抗Jo-1、抗Ro52抗体和CEA水平升高在预测PM/DM患者并发ILD 中所起到的重要作用，特别是在预测模型上CEA的作用最为突出；两组之间抗核抗体和抗PL-7抗体阳性率比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能与所纳入的样本量偏少相关。有研究表明，年龄较大、出现关节痛、技工手、溃疡、ESR 和CRP 水平升高会增加ILD 的发病风险［11］；病程中出现呛咳、咳痰、活动后气短等症状的患者可能是合并ILD 的临床表现［12］。PM/DM 患者早期血清FER 水平升高与ILD，特别是急性或亚急性ILD 的发生相关且预后不良［13］；本研究结论与上述报道的PM/DM-ILD发生的相关危险因素基本一致。在本研究中，虽然ESR、关节痛、CA153 以及在病程中出现的胸闷、气短症状仅在单因素分析中差异有统计学意义，但根据以往文献的报道［8-9，12］，在预测ILD 上仍具有一定的参考价值；本研究发现，ALB 是PM/DM 患者并发ILD 的保护性因素，近些年来的相关文献尚缺乏对该指标的研究报道，对于模型中ALB 在预测ILD 中的作用还需要更多的临床病例加以验证。LOU 等［14］发现，血清细胞因子IL-4、IL-6 和IL-10水平在ILD 的发病中也起到协同作用；涎液化糖链抗原-6（KL-6）是Ⅱ型肺细胞和支气管上皮细胞上表达的大分子量糖蛋白，当Ⅱ型肺泡上皮细胞受损再生时，KL-6 的表达增加，研究表明［15］，PM/DM-ILD患者血清KL-6水平明显高于未合并ILD患者；其他的血清学标志物如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血清表面活性蛋白A（SP-A）、血清表面活性蛋白D（SP-D），也被证实是PM/DM-ILD 的有效标志物［16-17］；ILD 患者较少合并恶性肿瘤，恶性肿瘤与ILD 的发生风险降低有关［18-19］；本研究预观察肿瘤标志物在两组之间是否存在差异性，所以未将合并恶性肿瘤患者纳入进来，未比较恶性肿瘤与合并ILD 之间的相关性。

本研究有以下不足之处。首先，作为回顾性研究，未对被证明与ILD 具有相关性的KL-6，IL-4、IL-6 和IL-10 等细胞因子以及MCP-1、SP-A、SP-D进行全面系统的检查，若加大临床检测，有望一定程度上提高ILD 的早期诊断水平；其次，作为一个单中心、回顾性研究，构建的临床预测模型效度还需要进一步的多中心、前瞻性临床硏究进行验证。

虽然目前PM/DM-ILD 的治疗和预后有了较为显著的改善，但是发病率和死亡率仍然很高。疾病的早期诊断和治疗对于预后十分关键，因此对PM/DM 患者在患病过程中出现ILD 的风险预测显得非常重要。本研究采用回顾性研究方法分析PM/DM-ILD 的危险因素并建立ILD 预测模型，有望在早期识别可能并发ILD 的PM/DM 患者，对其早期防治具有一定的指导意义。