抗血小板活化的文献计量学及可视化分析＊

谭 令，龙霖梓，邓 秘，黄明艳，曲 华，2，于子凯，2，马晓娟，2，付长庚，2＊＊

（1.中国中医科学院西苑医院 北京 100091；2.国家中医心血管病临床医学研究中心 北京 100091）

血小板活化是指血小板在各种生理、病理刺激因子作用下，发生形态改变、膜糖蛋白表达改变、内含物释放入血液，导致血小板发生黏附、聚集、释放反应的过程[1]。血小板活化是血管内血栓形成的关键病理环节，当血管出现损伤时，血小板的生理性活化是保持血管完整性以及防止血管损伤后出血的必要防御机制，但活性氧生成增多、脂质代谢异常及血小板激动剂大量释放等病理状态引起血小板的异常活化可促进血栓形成，从而增加人们罹患血栓性疾病的风险。近年来，血栓性疾病的发病率呈持续上升趋势。而在临床治疗方面，仍以抗血小板活化为主，辅以抗凝治疗[2]。因此，抗血小板活化研究是当前医学界关注的重点和热点之一。关于抗血小板活化机制及相关药理作用方面的发文量也与日俱增，但目前尚缺乏关于该领域的最新动态及趋势的总结性文献，以致研究者无法探知该领域的最新前沿热点及学术界研究的全貌，因此，亟需探索合适的文献计量学工具来梳理研究抗血小板活化相关领域的机构、作者及其最新主线与热点，以便于广大研究者之间的交流与合作及其对该领域研究动态和趋势的深刻把握。

CiteSpace 工具是由美国德雷塞尔大学陈超美教授开发的一款用于信息可视化的分析软件[3]，它可以将研究某一领域的国家、机构、作者以及该领域的主题词、关键词、摘要等的分布情况通过多种可视化图谱直观、形象地呈现出来，为同行研究者提供有参考价值的前沿信息，有利于其紧追学术前沿，把握研究主线，以及深度挖掘研究热点。因此，本研究将运用CiteSpace 工具，定量、可视化地梳理抗血小板活化相关的研究文献，从而客观、科学地呈现该领域研究的最新前沿进展。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网（CNKI）和Web of Science（以下简称WOS）数据库，检索时间跨度设定为从2010年1月1日至2021 年2 月28 日。中文文献以“抗血小板活化”为主题词在CNKI检索，获得1236篇文献；英文文献以“Antiplatelet activation”“Anti-platelet activity”“inhibiting platelet activation”为主题词在WOS 核心合集中检索，获得3914篇文献。检索时间为2021年3月15日，排除会议论文、会议通知、新闻报道、勘误、广告等与主题无关及作者信息不全的文献。最终获得的文献以TXT 文本格式导出，并获取国家、机构、作者、关键词和其他识别号等文献信息，下载后的数据文件均以“download_*.txt”命名。

1.2 研究方法

应用CiteSpace5.7.R2 软件定量、可视化地分析数据。将中英文文献的下载格式分别导入CiteSpace5.7.R2 后，对文献的发表时间、发表作者及其所在的研究机构和国家、研究主题、关键词等进行定量分析。上述指标的时间阈值均选择1 年为一个时间节片，其它阈值、模型、剪切的设置均为系统默认。使用Likelihood Ratio 法对结果进行聚类。分别绘制国家合作网络图谱、机构合作图谱、作者合作图谱、关键词的共现、聚类和突现图谱等。所有类型图谱中节点分别代表国家、机构、作者或关键词，节点的大小代表频次，节点面积越大代表出现频次越高；节点间连线代表共现频次，线条越粗代表两者的共现频次越高，则关系越密切。

2 结果与分析

2.1 抗血小板活化研究的发文量分析

将纳入的中英文文献按发表时间进行统计，如图1 所示，可见近12 年关于抗血小板活化研究的中文文献数量波动不大，维持平均发文量在109篇左右，而英文文献数量在2013 年之前较少，平均发文量不足5篇，而2013 年下半年至2014 年，这半年的英文文献数量激增，由6 篇增长至178 篇，随后几年的发文量一直稳定在180篇及以上的较高水平。（因截止检索日期限定在2021 年2 月，故2021 年数据更新不完整，其发文量不具代表性。）综合历年中英文文章的发表趋势，可知医学界关于抗血小板活化的研究力度在逐渐增强。

图1 近12年抗血小板活化研究的发文量统计

关于抗血小板活化研究发文量最高的英文期刊是医学一区的Blood，其最新影响因子为17.54，从2010 年至今，其发表该领域的文献量高达2795 篇，占出版总文献量的53%。国内发文量最高的中文期刊是血栓与止血学，该期刊综合影响因子在0.57 左右，发文总量为37篇。综上可知，刊载抗血小板活化领域文章的主要是血液学等专科期刊（表1）。

表1 抗血小板活化研究期刊发文量列表

2.2 国家合作网络可视化分析

利用Citespace5.7R2 绘制抗血小板活化研究领域的国家合作网络图谱，反映世界各国在该领域的发文量及相互之间的合作情况。由图可见，美国是全球发文量最多的国家，近10年在抗血小板活化领域的发文量高达1500篇，其次是中国，发文量为1290篇（图2）。

图2 国家合作网络展示

中介中心性是指节点在网络中的信息交流能力。通常将中介中心性≥0.1 者称为高中心性。综观世界各国，高中心性主要集中在欧美地区，包括美国、法国、英国、德国、西班牙和比利时。其中美国的中介中心性最高，说明它与其它各国的学术交流与合作最多，国际影响力也最大。中国的总发文量虽然位居世界第二，但中介性较低，说明我国与它国在此领域的研究合作较少，国际影响力较小（图3）。

图3 抗血小板活化发文量最多的8个国家

2.3 机构合作网络可视化分析

科研机构的发文量是衡量该机构科研水平的重要因素，而科研机构之间的合作是提升科研实力有效途径。此外，科研机构的中介中心性越强，说明该机构与其它科研机构之间合作越密切，其科研实力也越强。因此，通过对科研机构的发文量及其相互之间的合作关系进行可视化分析，可以了解国内外关于抗血小板活化领域研究力量的分布情况。

在英文文献方面，哈佛大学的发文量最高，达100篇；紧随其后的是美国宾夕法尼亚大学和台北医科大学，其发文量均在70篇以上；其次是韩国庆北大学、中国科学院、维也纳医科大学和中国药科大学，此四所科研机构的发文量均在60 篇及以上。就中介中心性而言，各科研机构之间都有一定的交流与合作，但只有哈佛大学、哈佛医学院、美国宾夕法尼亚大学和中国医学科学院这四所机构的中心性达到0.1，属于高中心性机构，说明他们在抗血小板活化领域与其它机构的交流合作较多，也说明其权威性和国际影响力较大（图4）。在中文文献方面，发文量居于首位的是中国中医科学院西苑医院心血管病中心，其与潍坊医学院和北京中医药大学一起占据前3。但所有机构的中介性均为0，说明在中文文献的发表方面，国内各科研机构交流合作较少（图5）。中英文发文量前15名的机构见表2。

图4 英文文献的机构合作网络展示

图5 中文文献的机构合作网络展示

表2 抗血小板活化研究高产机构列表

2.4 作者合作网络可视化分析

本研究通过建立作者合作网络共现分析发现，中文文献发文量最多的是陈章强，为13 篇，有且仅有其一人的发文量超过10 篇。而英文文献的发表总量明显高于中文文献量，其中发文量最高达46 篇，作者是JOENRONG SHEU。此外，前8 名的发文量均超过20篇。根据普莱斯定律[4]，同一研究主题中，核心作者的最低发文量为：N＝0.749×ηmax1/2，ηmax 指发文量的最高值。本研究中，中文文献的ηmax=13，英文文献的ηmax 为46，N取整数，可得中文文献的核心作者最低发文量为3 篇，英文文献最低为5 篇。因此，在抗血小板活化研究方面，中文文献核心作者共有57 人，英文文献的核心作者有108 人，分别占中英文文献作者总数的12.84%和18.46%。此外，中文文献的核心作者发文量为237 篇，占全部作者发文总量的19.17%，而英文文献核心作者发文量为1024篇，占发文总量的26.16%，均远低于普莱斯定律要求核心作者发文量占发文总量50%以上的标准，说明抗血小板活化领域尚缺乏科研实力强劲的核心作者团队（表3）。

表3 抗血小板活化研究高产作者列表

在中介中心性方面，中英文文献的作者均低于0.1，说明作者之间的合作较少，尚未形成以某些作者为核心的科研团队（图6、图7）。此外，关于作者的突现检测研究发现，英文文献突现强度最强的作者是CHIHHSUAN HSIA，强度为6.65，且突现时间最长，从2017年开始持续突现到2021年，说明该作者在研究抗血小板活化领域最近几年一直处于领先地位；中文文献方面则是万磊突现强度最强，为3.19，他在近几年一直维持较高的突现强度，此外，刘健的突现强度虽然较低，但他的突现也主要集中在近几年，说明最近5年内，中文文献以万磊、刘健团队发文较多（表4）。

表4 作者突现列表

图6 英文文献的机构合作网络展示

图7 中文文献的作者合作网络展示

2.5 关键词可视化分析

2.5.1 共现分析

关键词是对文献研究核心内容的高度概括，通过关键词共现的可视化分析，可以了解抗血小板活化领域的研究热点分布及发展情况，并得到CNKI 和WOS数据库中共现性较强的前15个关键词（表5）。本研究的关键词共现分析结果发现，中英文文献的关键词种类大致相同，均以“血小板活化”为关键词的文献量最多，英 文 文 献 以“activation”“platelet”或“platelet activation”为关键词的高达3138 篇，占全部文献量的59%，而中文文献以“血小板活化”为关键词的占418篇，排名前5的关键词分别是血小板活化、血小板活化因子、血小板、冠心病和cd62p，上述关键词反映出该领域内的主要研究内容为与血小板活化相关的阳性标志物与疾病类型。而高中介中心性关键词即是出现频次排名前6 的全部关键词，反映了本领域的研究热点和重要转折点，分别是血小板活化、血小板活化因子、血小板、冠心病、cd62p 和氯吡格雷，说明当前关于抗血小板活化研究的热点问题仍是冠心病等疾病的病理生理过程中血小板活化的机制及如何抗血小板活化的药物研究（图8、图9）。

图8 英文文献关键词共现网络展示

图9 中文文献关键词共现网络展示

表5 抗血小板活化研究的高频关键词列表

2.5.2 聚类分析

在关键词共现分析的基础上进行聚类，得到抗血小板活化研究的中英文文献关键词聚类图谱（图10、图11），英文文献形成了7 个聚类模块，中文文献形成了8 个聚类模块。图中每一个色块代表一个聚类，并列举有相应的聚类标签，聚类标签表示文献的研究主题，是根据一定的算法从文献的标题、摘要和关键词中提取的。模块值（modularity，Q 值）和平均轮廓值（silhouette，S 值）是评价聚类效果的良好指标，其中Q值越大，说明聚类越显著；S值越接近1，说明聚类的同质性越高。本研究英文文献聚类的Q 值=0.3603（＞0.3），中文文献聚类的Q 值=0.4641（＞0.3）说明中英文文献的聚类均有效；英文文献的S值=0.6887（＞0.4），中文文献的S 值=0.758（＞0.4），说明两者的聚类均合理，且聚类的同质性较强。此外，Q 值与S 值越大，说明聚类可信度越高，且更能准确地反映抗血小板活化领域的研究热点。

图10 英文文献关键词聚类展示

图11 中文文献关键词聚类展示

由表6 展示的聚类结果可知，英文文献的前三大聚类模块所含的文献量均在100 篇以上，其聚类标签分 别是“proliferation”“clopidogrel”“thromboxane A2”，而中文文献的前三大聚类模块文献量均在50篇以上，其聚类标签分别是“血小板”“血小板活化因子”“血小板聚集抑制剂”。说明抗血小板活化研究热点主要集中在抗血小板聚集方面。在英文文献的聚类标签方面，主 要 分 为3 大 类：①#6ischemic stroke、#0proliferation和#3thrombosis强调血小板活化病理表现及其导致的疾病状态；②#1clopidogrel 和#4rivaroxaban说明目前关于抗血小板活化药物的研究主要集中于抑制血小板聚集和抗凝两大方向；③#2thromboxane a(2)和#5hemocompatibility 是评价血小板活化的检测指标。中文文献聚类标签则可分为两大类，一类是临床用于评估血小板活化的细胞因子，如#1血小板活化因子、#3cd62p、#5p-选择素和#6 内皮功能；第二类是抗血小板活化的研究，包括#2 血小板聚集抑制剂、#4 氯吡格雷和#7抗血栓。

表6 抗血小板活化研究的聚类情况列表

2.5.3 时间线视分析

时间线视图是以所选文献的发表年份为X 轴，以各聚类的编号为Y 轴绘制而成。因此，时间线视图是在聚类分析基础上，进一步探索各个聚类发展时间跨度和研究进度的关系视图。它能体现某一聚类的重要程度及聚类中文献的历史跨度，聚类中文献量越大，说明该聚类越重要。如图12 和图13 所示，英文文献的聚类主题#0proliferation、#1clopidogrel 和#3thrombosis 以及#0 血小板、#1 血小板活化因子、#2 血小板聚集抑制剂、#3cd62p（#5p-选择素）和#4 氯吡格雷等中文文献的聚类主题均首次出现于2010年，时间跨度持续至近10 年，说明近10 余年关于抗血小板活化研究的大方向以评估血小板活化的病理机制及如何抑制血小板活化为主。

图12 英文文献关键词时间线视图展示

图13 中文文献关键词时间线视图展示

2.5.4 突现分析

为了分析该领域不同时期研究热点，进一步对主要关键词进行突现性分析。如表7 所示，关键词对应的红线即表示其突现的时间段，该时段内的突现关键词能在一定程度上反映该时期的研究热点并预测研究趋势。图中Year 表示关键词最初出现的年份；Strength 表示突现强度，强度越高则该关键词在相应的突现时段内影响越大；Begin和End则分别表示关键词突现的起始年份和结束年份。在2010 年至2016 年期间，中英文文献突现关键词为“活化因子”“冠状动脉疾病”“介入治疗”“内皮功能”“myocardial infarction”“thrombin”“endothelial cell”“phosphorylation”和“apoptosis”，可见这段时间研究主题与血小板活化的转归相关。而自2016年起至今，突现关键词开始转变为“血小板活化功能”“血栓形成”“心肌损伤”“神经功能”“替 罗非班”“新 风 胶囊”“cardiovascular diseases”“cancer”“coagulation”“antiplatelet therapy”，其中“血小板活化功能”和“cancer”是突现强度最强的，这表明近5 年的研究热点主要围绕血小板活化导致的心血管、神经和肿瘤的病理变化及其治疗而展开。

表7 抗血小板活化研究的关键词突现列表

3 讨论

本研究使用文献计量学可视化分析软件CiteSpace 对关于抗血小板活化的国内外研究现状进行了分析，并揭示了该领域当前的研究热点及发展趋势。

3.1 文献数据

关于近十余年来抗血小板活化相关论文的发表数量，中文文章的发表量整体波动不大，2020 年数量相对较低，可能系当年新冠肺炎疫情的影响。英文文章方面，在2013年下半年发文量迅速上升到一定水平后，近几年均在此基础上维持稳定增长的状态，预计未来几年仍会持续稳定增加。美国是全世界发文量最高的国家，尤其以哈佛大学最为突出，其发文量高达100 篇，占全美文章总量的6.67%。我国发文总量仅次于美国，以台北医科大学、中国科学院和中国药科大学三所机构占据我国英文文献发文量前三名。在中文文献方面，我国国内各科研机构发文量均较少，领衔的是中国中医科学院西苑医院，其近十余年发表关于抗血小板活化研究的中文文献为10篇，居全国第一。

关于抗血小板活化研究在国家、机构和作者层面的合作情况，经可视化分析可知，在国家层面，各国的研究虽有一定的合作，但全世界研究抗血小板活化的中心仍集中在以美国为首的欧美地区，如法国、英国、德国、西班牙和比利时等国家，其发文量高，且相互之间合作密切。我国发文总量虽居世界第二，但与他国的合作性不强；在机构层面，发表英文文献的各机构之间合作密切，并形成了以哈佛大学、哈佛医学院、宾夕法尼亚大学和中国医学科学院这四所机构为核心的研究团队，但发表中文文献的国内机构之间合作较少，多为单独研究或两两合作研究，网络合作形式出现较少，说明研究该领域的科研工作相对分散，各机构和科研人员的交流合作机会较少；在作者层面，发表英文文献的合作网络较多，且形成了以发文量较高的JOENRONG SHEU、NAN HUANG、MAN HEE RHEE等作者为中心的多个合作网络。中文文献的作者形成了5个合作网络，说明在作者层面，该领域的研究合作较密切，且形成了以某些作者为核心的网络合作模式。

3.2 研究热点及趋势

综合分析关键词的共现、聚类、时间线及突现图谱，可有效明确近年来关于抗血小板活化研究的热点及其前沿趋势。从中英文文献关键词的共现频次和聚类来看，高频热点词包括血小板活化、血栓形成、冠心病、CD62P（P-选择素）、氯吡格雷、炎症反应等，再结合关键词时间线视图和突现图谱分析，可知从2016年至今的近5 年，研究热点从探究血小板活化的机制转变为探索血小板活化的指标变化及其导致的心血管、神经和肿瘤的病理表现，继而重点研究抗血小板活化药物的药理作用和机制。

3.2.1 血小板活化指标

血小板活化功能是中文文献中突现最强的关键词，研究表明，血小板活化功能异常，一方面能增强其黏附和聚集功能，促进血栓形成；另一方面则消耗血小板，通过激活线粒体依赖的内源性凋亡途径介导血小板凋亡，从而加速血小板数量的减少[5]。评估血小板活化功能的指标主要是表达于血小板膜表面的糖蛋白，如CD62P、CD63 和GPⅡb/Ⅲa 等。其中CD62P又称血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白（Platelet activation-dependent granule to external membrane glycoprotein, PADGEM）、P-选择素、颗粒膜蛋白140（Granule membrane protein140, GMP140），CD62P 是一种富含半胱氨酸且高度糖基化的Ⅰ型跨膜蛋白，主要分布在静息血小板的α-颗粒和内皮细胞Weibel-Palade 小体中。血小板活化后，CD62P 则表达于血小板膜表面，继而介导血小板或血管内皮细胞与单核细胞的黏附，从而促进血栓形成。因此，CD62P 是血小板活化的特异性标志物，也是评估血小板活化功能的“金标准”[6-7]。GPⅡb/Ⅲa 是血小板膜上表达最多的糖蛋白受体，该受体的激活是所有血小板活化途径的共同终点[8-9]。在血小板活化状态下，GPⅡb/Ⅲa 被激活，可增强对纤维蛋白原的亲和力，或通过与vWF 结合而促进血小板的二次激活[10]，从而促进血小板的粘附、聚集和血栓形成。

3.2.2 血小板活化相关疾病

血小板活化可导致心血管疾病、神经功能损伤和肿瘤等多种病理变化，根据突现关键词出现的年份可知，自2017 年开始，医学界探索的首先是血小板活化与其导致的心血管疾病的相关性，冠心病是心血管疾病中出现频次最高的关键词，研究表明，血小板既可通过GPⅡb/Ⅲa、CD62P 和蛋白酶激活受体等膜表面受体响应循环血流变化，参与细胞外基质与粘附蛋白结合，介导动脉粥样硬化斑块的形成[11]，还可通过释放大量炎症因子，介导血小板与单核/巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的相互作用，增加斑块的不稳定性，导致斑块破裂脱落，进而引起血栓形成而引发缺血性心肌梗死等严重临床事件的发生[12]。2017 年至2019年期间，继探索血小板活化与心血管病关系之后，血小板活化与神经功能损伤和肿瘤的关系上升为热点。脑缺血或脑出血等事件引起神经功能损伤时，均伴有血小板的高度活化，表现为血小板活化因子释放增加及血小板膜表面的糖蛋白受体数量和构型的改变，继而刺激炎症因子的大量释放，促进白细胞和内皮细胞的黏附，加速血小板聚集和微血栓的形成，从而阻碍侧支循环的建立，加重缺血半暗带脑细胞和神经功能的损害[13-14]。“Cancer”是英文文献中突现最强的关键词，说明抗血小板活化与肿瘤的相关性是近年的研究热点，尤其是2018 年至2019 年期间，学术界在该领域的发文量达到了高峰。最新研究发现，血小板活化与肿瘤的发生发展互相促进，形成恶性循环。一方面，循环肿瘤细胞能直接刺激血小板活化或通过释放血小板衍生生长因子而刺激血小板活化及其计数的增加；另一方面，血小板活化与数量的增加可促进肿瘤细胞的生长和转移，并促进肿瘤新生血管生成和血栓形成[15-16]。因此，利用血小板与肿瘤之间的这一相互作用特点，研究者们致力于构建基于血小板的肿瘤靶向药物传递系统，以期达到靶向治疗肿瘤的目标。

3.2.3 抗血小板活化药物

从时间线视图和突现图谱可知，中英文文献中于近3 年突现且突现强度较强的关键词为“新风胶囊”“Antiplatelet therapy”等。说明自2019 年起至今，抗血小板活化领域的研究热点已转向抗血小板药物的药理机制研究。现有研究表明，抗血小板药主要靶向抑制血小板的粘附、活化和聚集，其中血小板活化是当前和未来抗血小板药物研究的主要靶点[17]。临床常用药物阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛和双嘧达莫等均是抑制血小板活化信号的抗血小板药物。其中阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，可通过抑制环氧合酶-1（COX-1）的活性，使血栓素-A2（TXA2）生成减少，从而减少血小板的活化聚集[18]；氯吡格雷是唯一一种可口服的P2Y12 受体抑制剂，也是临床广泛应用的抗血小板药物之一[19]。氯吡格雷和替格瑞洛均是通过抑制P2Y12 受体，进而抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板活化效应；双嘧达莫则是一种磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，其可通过PDE 介导血小板内的第二信使cAMP 和cGMP 清除减少，从而阻止血小板活化[20]。上述抗血小板药物在抑制血小板活化、减少血栓形成等方面疗效虽显著，但临床上仍面临因须长期服药而依从性差、基因多态性、药物副作用大及药物之间存在相互作用而影响疗效等问题，因此，近几年关于中医药抗血小板活化的研究也成为抗血小板活化领域的热点之一。如“新风胶囊”作为中医药的代表，在抗血小板活化方面疗效显著，可通过下调CD62P 和IL-1β、TNF-α等促炎因子而抑制血小板活化[21]。

3.3 建议与展望

为更好地促进抗血小板活化领域研究工作的开展，我们提出以下几点建议：①在抗血小板活化研究领域，我国的英文文献发表总量虽较高，但中介中心性不强，建议我国科研工作者应加强国际交流与合作，形成自己的核心优势；②我国国内期刊的发文数量较少，且国内各科研机构之间合作亦不密切，因此，为促进我国科研成果的产出，建议我国各科研单位之间也应加强交流与合作，增加国内期刊的发文数量；③血小板活化可发生于肿瘤、神经功能受损及心脑血管疾病等多种疾病状态，因此，该研究领域涉及多个二级学科，建议科研学者之间跨学科交流与合作，有利于对该领域进行系统全面而深入的研究；④在抗血小板活化的治疗方面，中西医学各有优势，但目前仍缺乏运用中西医结合药物抗血小板活化的高质量随机平行对照试验研究，对此建议加强该领域内研究人员的科研思维及科研能力的培训，积极开展针对该领域的高质量、高标准的临床研究工作，促进抗血小板活化研究领域的科学评价。

本研究采用CiteSpace 软件进行的科学计量学与可视化分析，初步展示了抗血小板活化相关的国内外研究现状，结果表明，抗血小板活化领域的研究关注度逐渐增高，其研究热点集中在血小板活化机制、血小板活化指标、抗血小板活化的治疗等方面，研究趋势为以新风胶囊为代表的中医药抗血小板活化的研究，为抗血小板活化领域进一步研究提供了参考。