中药汤剂治疗蒽环类药物所致心脏毒性的网状Meta分析＊

李双凤，李 春，于瑞丽，咸梓诚，杨丰文，舒乐新＊＊，蔡 挺＊＊

（1.天津中医药大学中医药研究院 天津 301617；2.天津中医药大学中药学院 天津 301617；3.中国科学院大学宁波华美医院 宁波 315010）

目前，化疗是作为治疗肿瘤的主要手段，蒽环类药物的使用在化疗中较为常见，在治疗许多儿科和成人血液学和实体器官癌症方面已被证实有效[1]。在原理上，蒽环类药物是拓扑异构酶II 的抑制剂，可导致DNA 双链断裂，蒽环类抗生素能够显著增强肿瘤细胞中多个细胞内位点的氧自由基代谢，这些反应可能有助于此类药物的细胞毒性[2-3]。在临床上，蒽环类药物常用于多种癌症的治疗，包括淋巴瘤、白血病和肉瘤以及乳腺癌。心脏毒性是蒽环类药物给药的剂量限制性和潜在致死性并发症，可产生在化疗任何时期[4]，主要代表性特征为心律失常、心包积液、心肌缺血等而由蒽环类药物引起的心肌病可导致心力衰竭和生存率下降[5-6]。现阶段已证明联合使用右丙亚胺可有效降低心脏毒性并推荐β受体阻滞剂作为改善心脏功能的一线药物[7-8]。中医在临床上以益气养阴、健脾化湿、活血化瘀、温阳益气、调气疏肝、清心化痰等作为其主要治法[9]。其中口服中药汤剂因其毒副作用小，临床治疗效果确切等优势，在防治蒽环类药物所致心脏毒性方面潜力巨大[10]。本研究旨在通过系统评价和网状Meta分析方法，分析与评价临床上中药汤剂对于蒽环类药物所致心脏毒性的治疗作用，期望为中医药治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索各大数据库搜集中药治疗蒽环类抗肿瘤药物所致心脏毒性的随机对照试验。以randomizedcontrolled trial、 Chinese medicine、 decoction、Anthracyclines、Aclarubicin、Daunorubicin、Carubicin、Doxorubicin、Idarubicin、Nogalamycin、cancer、cardiac toxicity、cardiotoxicity 、chemotherapy 等为英文检索词检索PubMed、ELSEVIER、The Cochrane Library 等英文数据库。以蒽环类药物、心脏毒性、中医药治疗、中药汤剂、中药复方、癌症、随机对照试验、阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素中文检索词检索万方、中国知网、维普等中文数据库。检索时限均从建库至2021 年7月8日。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型

临床随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象

经病理学确诊为恶性肿瘤患者且服用蒽环类抗肿瘤药物的患者，其性别、年龄、患病时间不限。

1.2.3 干预措施

对照组为常规含蒽环类药物的化疗方案或使用安慰剂进行治疗，治疗组为常规化疗方案基础上联合使用汤药。

1.2.4 结局指标

心电图；超声心电图；心脏功能评估分级；肌钙蛋白I（CTNI）水平；肌钙蛋白T（CTNT）水平；B 型钠尿肽（BNP）；血清肌酸激酶（CK）；肌酸激酶同工酶（CKMB）；乳酸脱氢酶（LDH）；中医症状评分；临床疗效；心脏毒性不良反应发生率；不良反应；安全性指标；生活质量评分。最终分析的指标为心电图；超声心电图；CTnI；CK－MB。

1.3 排除标准

①非临床试验研究；②重复发表文献；③非汤剂研究；④化疗方案不符合本研究；⑤结局指标不符合本研究或指标过少。

1.4 文献筛选

由2名研究员根据纳入与排除标准对可能纳入研究的文献逐一进行筛选，文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献之后通过进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入，协商解决任何在此过程中产生的分歧，必要时与第3人讨论裁决。

1.5 资料提取

由两名研究人员通过Excel 软件单独进行，提取主要内容有：第一作者及年份，瘤种，样本量，干预措施，疗程，结局指标，研究所使用的方剂构成及功效等，之后双方交叉比对结果，必要时与第3 人讨论裁决。

1.6 纳入研究的偏倚风险评价

本次纳入文献均为RCT 研究，故选取Cochrane 手册（5.1.0 版本）作为质量评价工具。评价内容选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚。所有的文献均由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果，之后双方交叉比对结果，必要时与第3人讨论裁决。

2 结果

2.1 文献检索结果

初次检索共计获得相关文献1345 篇。经逐级筛除后，最终28 个RCT 被纳入[11-38]。文献筛选流程图见图1。

图1 纳入文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 中药方剂构成

本文每一篇纳入的文献中涉及的中药汤剂的具体组成及其功效见表2。

表2 方剂构成

2.5 Meta分析结果

2.5.1 射血分数（LVEF）

共有22 篇研究评估了射血分数（LVEF）这一指标，包含12 种中药汤剂，共计1469 例患者。图3 中各干预措施之间的的网状关系图显示各项干预措施当中无闭合环，故无须进行一致性检验[39-40]。黑线粗细表示研究数量，蓝点大小表示样本量[41]。由于比较-校正图得出所有研究大致于中线两侧呈对称分布，显示低可能性存在小样本效应（图4）。各干预措施网状Meta 分析结果见表3（最后一列为含蒽环类药物的化疗方案与各个汤剂对比的MD 值和95%置信区间）。由分析数据可以得出，除了呕宁方与只含蒽环类药物的化疗在LVEF 上疗效相当，其余汤剂都优于对照，其中红景天汤剂，生脉汤剂，益气养心汤，炙甘草汤与其比较有显著差异。12 种中药汤剂治疗蒽环类药物所致心脏毒性的LVEF 的SUCRA 排序依次为：红景天汤剂＞生脉汤剂＞益气养心汤＞参芪仙补汤＞补气活血汤＞四逆汤＞益气活血汤＞炙甘草汤＞黄连阿胶汤＞三黄煎剂＞通络宁心方＞呕宁方。

表3 LVEF疗效对比

图3 LVEF网状关系图

图4 LVEF比较-校正图

2.5.2 CK-MB（肌酸激酶同工酶）水平

共有16 篇研究评估了CK-MB 这一指标，涉及10种中药注射液，总计1049例患者。网状关系图见图5，比较-校正图见图6，其显示所有研究不对称分布于两侧，表明存在小样本效应的可能性较大。各项干预措施网状Meta 分析结果（表4）。由分析数据可以得出，其中当归养心汤，益气养心汤，益气活血汤，参芪仙补汤，炙甘草汤在CK-MB 方面与单纯含蒽环类药物的化疗方案比较有显著差异。由于各干预措施之间不存在闭合环，故不需要进行一致性检验。9 种中药汤剂治疗蒽环类药物所致心脏毒性在肌酸激酶同工酶水平的SUCRA 排序依次为：当归养心汤＞益气养心汤＞益气活血汤＞参芪仙补汤＞呕宁方＞炙甘草汤＞四逆汤＞黄连阿胶汤＞补气活血汤＞三黄煎剂。

表4 CK-MB疗效对比

图5 CK-MB网状关系图

图6 CK-MB比较-校正图

2.5.3 CTNI（肌钙蛋白I）水平

共有11 篇研究评估了肌钙蛋白I 这一指标，涉及9种中药注射液，总计772例患者。各干预措施之间的的网状关系（图7）。由于各干预措施之间不存在闭合环，故不需要进行一致性检验。比较-校正图显示所有研究大致对称分布于中线两侧，表明存在小样本效应的可能性较小（图8）。各项干预措施网状Meta分析结果（表5）。由分析数据可以得出，其中炙甘草汤，呕宁方，益气养心汤，黄连阿胶汤，参芪仙补汤，红景天汤剂，参麦养心汤优于单纯含蒽环类药物的化疗方案，其中炙甘草汤与之相比有显著差异。9 种中药汤剂的SUCRA 排序依次为：炙甘草汤＞呕宁方＞益气养心汤＞黄连阿胶汤＞参芪仙补汤＞红景天汤剂＞参麦养心汤＞含蒽环类药物的化疗方案＞三黄煎剂＞四逆汤。

表5 CTNI疗效对比

图7 CTNI网状关系图

图8 CTNI比较-校正图

续表

2.5.4 心电图改善情况

共有13 篇研究报告了中药注射液治疗蒽环类药物引起的心脏毒性的心电图改善情况，涉及10种中药汤剂，总计868 例患者。网状关系图见图9，不存在闭合环，故不需要进行一致性检验。比较-校正图见图10，显示所有研究大致分布于中线左右，并多集中于中线，表明存在小样本效应的可能性低。概率排序结果见表6。结果显示，10 种中药汤剂在心电图改善情况上都优于只含有蒽环药物的化疗方案。10 种中药注射液治疗蒽环类药物所致心脏毒性的心电图改善情况具体概率排序（rank）依次为：益气养心汤＞生脉汤剂＞呕宁方＞三黄煎剂＞补血养心抗癌汤＞参麦养心汤＞补气活血汤＞炙甘草汤＞益气活血汤＞四逆汤。

表6 心电图改善情况疗效对比

图9 心电图网状关系图

图10 心电图比较-校正图

3 讨论

蒽环类药物是细胞毒性药物，其机制可能与氧自由基，钙超载，线粒体损伤，能量代谢障碍，细胞凋亡，铁离子代谢紊乱等众多易感因素有关[42]。从中医证型上进行划分，蒽环类化疗药物所致的心脏毒性大多属于气阴两虚证[43]。而此类型的病证发病的机制较多，单纯西药治疗效果不理想，故在治疗时采用中医的整体辩证观念使用汤药于患者进行诊治能够取得较好的疗效，有效降低心脏毒性。

现代研究表明，中药能提高过氧化酶及超氧化物歧化酶水平，减少氧自由基的形成以改善抗脂质过氧化损伤，减少NO 的产生和钙拮抗作用，从而抑制心肌细胞凋亡，达到心脏保护作用[44]。有证据显示炙甘草汤能改善心肌纤维化大鼠心功能，其机制可能与NFκB 信号通路有关并且能有效调节心衰大鼠的心肌能量代谢，对ADM 引起的心肌损伤具有修复作用[45-46]。李影雄等[47]证明了加味人参四逆汤可以改善急性心肌梗死后心力衰竭大鼠的心功能,同时调节血流动力学,减少神经体液因子分泌,抑制心肌氧化应激、炎性浸润和纤维化。明思彤等[48]基于网络药理学方法多成分多靶点发现生脉饮对心肌肥厚大鼠具有保护作用，能有效缓解心肌细胞肿大、坏死损伤及纤维化程度，其作用机制与调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关蛋白表达有关。此外红景天饮片对大鼠心肌梗死的保护作用,其 机 制 可 能 与 提 高VEGF、VEGFR1、VEGFR2mRNA 及蛋白表达水平相关[49]。这都显示中药汤剂可以通过多种途径，多种作用机制保护心脏，降低心脏损伤。

随着循证医学的不断发展，为中医药循证之路注入了新源泉，中药临床疗效的证据也愈发被关注[50]。本研究共评估了15 种中药汤剂，分别为红景天汤剂，生脉汤剂，益气养心汤，参芪仙补汤，补气活血汤，四逆汤，益气活血汤，炙甘草汤，黄连阿胶汤，三黄煎剂，通络宁心方，呕宁方，当归养心汤，参麦养心汤，补血养心抗癌汤。其中加味生脉散合瓜蒌薤白半夏汤并无LVEF、CK-MB、CTNI 和心电图的数据，故本文不能体现其对心脏毒性的治疗作用。我们发现在使用汤药对于蒽环类化疗药物所导致的心脏毒性进行治疗时，采用的方剂集中在灸甘草汤，四逆汤，益气养心汤等方剂中，相较于纯西医治疗方法，均取得了较好的治疗效果，凸显了中药汤剂在治疗蒽环类药物所导致的心脏毒性中所含有的优势。

经过网状meta 分析，我们发现本文纳入的各种汤药在治疗蒽环类化疗药物所引起的心脏毒性取得了良好的疗效。其中红景天汤剂，当归养心汤，炙甘草汤，益气养心汤分别在LVEF 方面，CK-MB 方面，CTNI方面，心电图方面取得最佳疗效。由于汤剂、复方中所含中药种类的复杂性，各个中药用量的差异性，临床证据不充足等问题，本次meta 分析的汤药种类较多且难以统一进行划分，故我们很难选出降低蒽环类药物所致心脏毒性的最佳汤剂，但是综合4 个指标进行评价，其中生脉汤剂，益气养心汤，参芪仙补汤，红景天汤剂是取得较好疗效的中药汤剂。

中医药的长处在于临床疗效，但由于中医药干预方法，特别是中药方剂种类较多，且适应证相似[50]，故本文仍存在一定的局限性：1.本文所纳入的文献质量一般，大多中药复方对应的文献数量少，数据不充足带来的数据偏差无可避免；2.中药复方的复杂性，故本文列出所纳入研究的汤药的方剂组成及功效以供参考；3.中药汤剂强调一人一方，在进行治疗时，使用同一处方所受局限性较大，在各项研究中，无法根据每位患者自身的实际情况进行药物剂量以及草药品种的调整，在临床使用中，仍需根据患者的实际情况进行拟方。因此，今后对中药临床的随机对照实验需进行大样本，多方向，多种类的严格研究，制定公认的划分、诊断和疗效标准，使中医药循证之路向更标准，更统一，更高质量的方向发展。