基于CNKI的中医药治疗癫痫的知识图谱分析＊

张雪意，陈 延，黄 敏，郭珍立

（湖北省中西医结合医院 武汉 430015）

世界卫生组织指出，癫痫是重点防治的五种主要神经精神疾病之一，该疾病影响了全球七千多万人[1]。近年来，癫痫的诊治受到越来越多研究者的关注，考虑可能与脑血管事件增多、社会老龄化的趋势和大众对生活质量的重视增加有关。对大多数癫痫患者来说，抗癫痫（发作）药物是有效的，但是部分（约30%）癫痫患者在接受抗癫痫（发作）药物及手术等治疗方式后病情仍没有得到明显改善，“难治性癫痫”通常被用来称呼这类癫痫[2-3]。多靶点、多途径是中医药具有的优点，它能作用于癫痫网络中多个基因和信号通路，弥补传统抗癫痫药物的缺陷，为难治性癫痫的治疗提供多元化的方向[4-5]。近年来，越来越多的研究提示对癫痫的治疗而言，中医药的效果是让人瞩目的，但相关文献相对繁杂，整体研究缺少系统地分析归纳。对中医药治疗癫痫发展历程及热点的脉络梳理有利于发现其中隐含的规律，帮助研究者寻找多中心合作伙伴并指明今后的研究方向。

为了分析中医药治疗癫痫近30年来的研究现况、发展趋势以及热点，本研究采用了一款可视化信息软件——“CiteSpace”，该软件可用于描绘科学知识的发展历程与内部架构并绘制知识图谱[6]。近年来，一些研究者用该法清晰地阐明了部分疾病的研究历程及发展方向，但甚少涉及中医药针对癫痫治疗这一领域。本文回顾分析了CNKI 刊登的相关核心期刊文献，整理本领域的知识架构和历史研究内容，阐明发展概况并挖掘潜在的研究热点，以期为本领域研究者提供一些方向上的参考，激发创新的活力。研究流程见图1。

图1 研究流程图

1 数据与方法

1.1 数据来源

CNKI 的期刊数据库为本文的数据来源。检索条件:全文=(中医+中医药+中西医+中药+草药+中草药+中成药+方剂+汉方) AND 主题=(癫痫+痫性发作+痫症+痫病+癫癎)，勾选“医药卫生科技”和“核心期刊”，1990 年1 月1 日开始到2020 年12 月15 日结束设置为检索时间范围，2020 年12 月15 日设置为检索日期，最后得到文献共计1410篇。

1.2 数据处理

首先排除与主题弱相关的文献以及报纸杂志、学术会议、科普杂文的文献资料，然后选择Refworks 格式进行导出，随后在CiteSpace 软件的帮助下，对数据进行转化并去除重复文献，最终纳入793篇有效文献。合并相似的关键词，如将中医药疗法并入中医药；删除弱/无意义关键词，即：“10”“湖南省”“疗 效”“中医院”“疗效观察”“治疗组”；合并重复机构（附属医院不并入被附属的学校）。

1.3 参数设置

CiteSpace 软件的研究节点分别设置为作者、机构、关键词，时间切片设置为3 年，依次进行共现分析（作者/机构/关键词）、突现分析以及聚类分析，设定“30”为作者与关键词分析的TopN 阈值，设定“100”为机构分析TopN 阈值，设定“Pruning the merged network”与“Pathfinder”为关键词修剪方式，作者与机构分析不进行修剪。

1.4 可视化展示

在本文的共现图谱中，节点分别依次表示作者、机构、关键词出现的时间和频次，并采用历史年轮的方式表现，其厚度与相应时间切片内的频次基本成正比。紫红色标注关键节点的外环，中介中心性由外环的厚度表示。作者/机构合作或者共现的强度由连线的线条粗细代表，强度越大则线条越粗；连线的颜色为作者/机构/关键词初次共同出现在一篇文章时的年份所代表的颜色（图2）。

图2 图例（深紫到浅黄的颜色变化对应1990到2020年的时间线变化）

在突现图谱中，关键词突现的起止时间段落由突出于背景的红色线条表示，代表突现强度的Strength值越大，增长速度越快。在聚类图谱中，聚类的规模由模块的面积大小表示，规模的排名由不同的序号大小代表，一个单独聚类中出现标签的所有时间的中间值由各样颜色代表。在聚类时间轴中，某聚类出现的时间范围由该聚类时间线的不同长度表示，各聚类之间的联系由连线代表。

2 分析与结果

2.1 作者合作分析

结果显示259 个图谱节点数、556 条连线、0.0166的密度值。主要的作者合作群共有10 个，即马融-张喜莲（35 篇）、刘金民（27 篇）、谢炜（26 篇）、王洪图-张丽萍（19 篇）、贾冬（11 篇）、裴林（11 篇）、黄银兰（9篇）、刁丽梅（7 篇）、焦海胜（7 篇）、王净净（6 篇）团队。在时间轴的早期，可见团队核心成员较少，相互之间进行合作的强度不大；随着时间轴后移，可见呈增长态势的团队骨干成员数量，通常3-5 个作者代表一个团队的核心力量，他们之间的内部合作强度随时间向后推进变得越来越密切（图3）。

图3 高频（频次≥3）作者合作图谱

2.3 机构合作分析

分析得出图谱包含667 个节点数、398 条连线数、0.0018 的密度值，进行密切合作的机构主要为各地医科大学及其附属医院，频次排名前5 名的机构依次为发表35篇核心文献的天津中医药大学第一附属医院、发表33 篇核心文献的北京中医药大学、发表27 篇核心文献的广州中医药大学、发表23篇核心文献的南方医科大学以及发表21篇核心文献的广西中医药大学。详细结果见图4机构图。

图4 高频（频次≥3）机构合作图谱

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现

关键词的关联度与关注度可由“关键词共现”快速直观地展示，从整体上深刻认识该研究领域内的聚焦点。高频关键词共现图谱见图5（因为搜索词包含“癫痫”与“中医药”，故在共现图中省去该两词）。其中频次与中介中心性排名前20 的关键词分别见表1-表2（因为搜索词包含“癫痫”与“中医药”，故在频次表中省去该两词）。从图表中可见在该领域中，中药、中西医结合以及针灸疗法为主流的治疗方法；动物实验以及临床研究为主要的研究方式；最常用的辅助检查工具为各类型脑电图；常用中药方剂为柴胡疏肝汤；中西医结合常用西药为卡马西平、丙戊酸。最早出现的关键词包括“海马”，其中介中心性为0.84，排名第1，是联结认知功能、情感行为、空间记忆、神经肽y、谷氨酸等的关键节点，即癫痫相关行为学及心理学为最受关注的研究内容；谷氨酸也具有较高的中介中心性（0.59），联结大鼠、动物实验、γ-氨基丁酸、星形胶质细胞等节点，即神经递质是癫痫相关基础实验中不容忽视的研究内容；β-细辛醚、α-细辛醚、姜黄素、柴胡皂苷a等中药单体出现时间较晚，频次不高，但中介中心性位居前列，即中药有效提取物是近年来值得关注的热点之一。

表1 频次排名前20的关键词

表2 中介中心性排名前20的关键词

图5 高频（频次≥5）关键词共现图谱

2.4.2 关键词突现

中医药治疗癫痫的发展趋势可利用CiteSpace 软件包含的突现词探测技术进行探索和推测。该技术可首先将在短时间频次快速增加的关键词探测出来，即“突发性关键词”，再把这些关键词参考突现开始的年份从早到晚进行排列序号，最后在关键词图谱的基础上进行突现值的分析（图6）。由图6 可知，1990 年至2005 年的文献以医案、临床研究为主，治疗多为单纯中药、经典方剂、针灸以及中西医结合治疗。2006年至2011 年，随着科研技术高质量发展，动物实验也逐渐兴起，可见疾病模型、大鼠、戊四氮等关键词频次大幅度增加；2010－2018 年，随着病例数的不断积累，研究者在前期医案报道、病因病机探讨的基础上，开始提炼总结名医治疗癫痫临床经验的规律，自拟方如“柴贝止痫汤”及中药有效提取物成为新的研究方向，同时“柴胡疏肝汤”突现，对癫痫共病的探讨成为研究的热点，这可能与现代生活节奏加快、工作压力增大及药物的副作用有关[7-10]。难治性癫痫的研究则是自2015年持续到目前最热的研究方向。

2.4.3 关键词聚类

通过LLR 计算方式归纳出了15 个自然聚类：“动物”“数据挖掘”“胆南星”“天麻素”“矿物药”“小发作”“学习记忆”“柴胡皂苷a”“柴胡总皂苷”“抗癫痫”“丹参多酚酸盐”“α 细辛醚”“免疫组织化学”“生活质量”“体质”，聚类图谱如图7示，关键词聚类时间轴图谱见图8；提取聚类明细表的关键标签并对其内容进行归纳（表3）。本次聚类合理，聚类结构是显著的，由0.8146（＞0.3）的模块聚类值Q，0.74（＞0.5）的聚类平均轮廓值可证明。近期仍保持热度的聚类中，出现时间最晚的关键词为肠道菌群、痰气郁滞证、网络药理学等，可能成为潜在的风向热点（图8）。

图8 关键词聚类时间轴

表3 关键词聚类表

图7 关键词聚类图谱

3 讨论

3.1 不同地域的研究团队之间有待加强沟通交流

通过分析作者、机构以及关键词，得到了发表文献量排行前十的研究团队的综合信息（表4）。就发文机构而言，在本领域中发文数量最大的机构为天津中医药大学第一附属医院。国家中医儿科学学科带头人——来自于该医院的马融教授对该领域影响深远。据流行病学调查，癫痫的两个高发病人群为儿童和老年人[1]，这也与该结果密切相关。良好的专业素养及团队协作是影响科研产出的重要因素，发文量较多的单位、机构一般为医学类大学特别是中医药类高校及其附属医院。除此之外，不同地域的团队之间的合作甚少，其研究团队之间有待加强沟通交流，形成多中心的合作网络。

表4 排名前10研究团队综合信息表

3.2 近几年研究热点为机制研究，仍有待进一步发掘

由上述分析可发现近年来许多研究者都着眼于机制研究，即结合了中医药的作用机制和癫痫的发病机制。数据挖掘和基础研究为中医药机制研究的主要方式。数据挖掘多源自于名医的经验总结,能精准地分析辨证思路和用药规律，也能为临床试验和基础实验中方药的选择提供理论依据。传统中药学对药物的化学成分、性质和功效了解不够，基础研究则主要通过大鼠建立癫痫模型，借助前沿分子生物学及脑电图技术，弥补这一缺陷。经检索2009～2019 年癫痫相关的文献，痫病的病性证素以“痰”的频率位居第1，占72%[11]，基于证型的分类所运用的治法主要包括祛痰化瘀、健脾益肾、疏肝解郁、平肝熄风[12]。基于治法所研究的中药制剂主要为：定痫丸、柴胡疏肝汤、柴贝止痫汤、草果知母汤、乌灵胶囊等。其中，发挥主要抗痫功效的中药为天麻、柴胡、石菖蒲、胆南星等。由中药提取的中药单体，如天麻素、黄连素、大麻二酚等对癫痫的疗效亦受到研究者的关注[13]。治疗手段除了口服中药制剂，还包括穴位埋线、针刺等外治方法。经数据挖掘，发现督脉、任脉、足太阳膀胱经，足阳明胃经上的穴位是穴位治疗最常选用的，以调节脏腑气血虚实为目的，如大椎（属督脉）、心俞（属足太阳膀胱经）、丰隆（属足阳明胃经）、鸠尾（属任脉）[14,15]。基础研究中所建立的模型多为能代表耐药性癫痫的病因相关模型，如点燃模型、颞叶癫痫动物模型和遗传性癫痫模型[16]。此外，分子生物学的一大分支——基因组学在近年迅速发展，精准医疗也成为研究的热点[17]，使得DNA 甲基化、组蛋白修饰（磷酸化、乙酰化、泛素化等）等众多表观遗传学机制，以及细胞凋亡、细胞自噬机制在中医药及其提取物发挥疗效的机制研究中占据了很大比例[18,19]。在癫痫检测的金标准——脑电图的运用方面，除了广泛应用的长程视频脑电图，振幅整合脑电图[20]、立体定向脑电图[21]、便携式脑电图仪[22]也在近年来受到了研究者的关注，并在各自的专长领域发挥作用。

癫痫的发病机制主要集中于难治性癫痫的耐药机制和癫痫共病的发病机制，中医多责之于痰、瘀、虚[23-24]，而从微观角度来看则涉及多个因素。脱靶、基因变异、多药耐药蛋白和神经网络异常等假说是现代医学对难治性癫痫产生耐药性的几大主流解释[16]。这些假说、靶点给研究者们带来了寻找的方向。针对难治性癫痫患者，除了多种抗癫痫发作药物协同治疗或者通过激素、丙种球蛋白、生酮饮食以及手术等非药物方式进行治疗[25,26]，具有多靶点、多通道特点的中医药也可能会是治疗的一个突破口。部分重合的神经生物致病机制已有多项研究从多维度证实在癫痫与癫痫共病的发生发展过程中起着不容忽视的作用[27-28]，如兴奋/抑制神经递质失平衡机制[29]、离子通道学说[30]，早期识别癫痫共病有助于癫痫的治疗用药并能改善癫痫患者生活质量。

由于对因治疗为癫痫的治疗原则，而除了一部分病因明确的继发性癫痫，癫痫还包含许多病因尚不清楚的特发性癫痫。对脑部损伤而言，仅一部分患者发生癫痫，这部分人中也很可能伴随着二次打击因素[31]。除了对因治疗，基于机制的个体化治疗方式也是重要的用药依据之一[32]，而难治性癫痫的耐药机制及中医药治疗癫痫的微观作用机制尚不十分确切，因此对机制的探索仍会是今后的主题之一。

3.3 研究方式呈多样化发展，需加强临床研究

由对关键词突现及聚类时间轴的全面分析提示，近些年来较研究前期的治疗以及研究方式来说称得上百花齐放，理论研究从医案报道进入名医经验及用药规律总结、汇总大数据的研究阶段；治疗手段主要为中药汤剂、中草药、中药提取物，并开始联合西医治疗、针灸、穴位埋线等；与机制探讨相关的分子生物学、肠道菌群、氧化应激等，与药理相关的中药提取物、网络药理学等都是未来该领域的热点关键词，以上关键词所代表的方向有待进一步发掘。2016 年中国微生物研究计划的提出也预示着本研究领域未来在肠道菌群方向的热度会呈上升趋势[33-34]。

目前的癫痫相关的临床研究主要集中于小儿癫痫、难治性癫痫和癫痫共病。可能与癫痫的高发年龄区间、社会压力、用药特点和交叉学科的兴起有密切联系[35]。以精神和认知障碍为代表的共病热点突现，也与中国抗癫痫协会共患病专业委员会于2017 年的创立，并随后发布多篇专家共识[36]的时间轨迹相一致。中医药治疗癫痫的研究历程突破了传统的从基础到临床的单一顺向的研究路径，而遵循了一条运行更为高效的反向研究思路——从总结名老中医的临床经验到将精炼方（药）在临床进行验证，最后再对其中所包含的基础机制进行探索[37]，但临床研究仍处于该研究线路中的短板。为强化该环节，建议在未来以下这些领域应优先进行更深入的研究：①一些常见临床问题缺乏高等级的证据支持，例如：中医药能否兼顾于癫痫与癫痫共病的治疗；②缺乏经典中医方与现代医学药物组合再评价，例如：定痫丸与柴胡疏肝汤与临床常用抗发作药物的搭配；③如何在癫痫发作的急危重环节里应用中医药，例如：难治性癫痫持续状态、癫痫猝死等环节。随着新型抗癫痫药物的研发，目前癫痫相关大型临床研究仍以第二、三代AEDs 为主[38]，上述方向有待多中心研究团队在未来协同完成，此举有利于提升中医药在该领域的核心竞争力。

4 小结

综上所述，本文以1990-2020年为研究时间，以中医药治疗癫痫的核心期刊文献（CNKI）为检索对象，以CiteSpace 软件为研究手段，进行可视化知识图谱分析，结果表明研究团队以马融-张喜莲、刘金民、谢炜等为代表、研究机构以北京中医药大学、天津中医药大学第一附属医院等单位为代表，且癫痫的病性证素以“痰”为主，用药以祛痰化瘀、疏肝解郁、平肝熄风、健脾益肾等方法为主，治疗方式包括穴位埋线、针灸、中药、中西医结合等多种手段。同时总览提炼了诸多热点趋势，以期相关研究以及临床治疗在本文的帮助下明确现今的研究重点，把握未来的研究方向。