76 例多发肿瘤患者的中医症状分析及林胜友用药规律分析

陈银 许鸣 周玲名 黄挺 林胜友

多发性原发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）一词由Warren 和Gates[1]首次在文献中报道，世界卫生组织（WHO）将其定义为独立的原发性多部位恶性肿瘤[2]。随着现代癌症筛查项目的推广和治疗方法的发展，第一原发肿瘤患者的存活率得到提升，加之总体癌症发病率的增加，使得第二原发肿瘤的发病率也大大提高[3-5]，有研究显示，患者第二原发肿瘤的发病终生风险高达33%[6]，其中多数是致命的，患者在经历诊断、疾病和治疗相关的不同程度的痛苦后，不仅生理机能堪忧，心理健康状况也极差[7-8]。中医药对于癌症患者的维持治疗，病情的控制及稳定具有非常重要的意义，不仅能有效延长终末期的生存时间，还能明显改善生活质量[9-11]。林胜友教授是浙江省名中医，博士生导师，致力于各种疑难恶性肿瘤的治疗并颇有成效。本研究旨在应用聚类分析及关联分析方法，采集MPMNs 患者的中医四诊信息，探讨MPMNs 的中医证候分布规律与相关性，研究林胜友教授对MPMNs 患者的处方用药规律，为临床MPMNs 的辨证论治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017 年1 月至2021 年4 月期间就诊于杭州市中医院林胜友教授门诊的MPMNs患者76 例，其中男33 例，年龄（67.42±11.31）岁，女43 例，年龄（61.37±11.91）岁。

1.2 诊断标准 MPMNs 指多种肿瘤可能以两种或两种以上不同部位的原发肿瘤、同一肿瘤的多种肿瘤的形式出现，或者以涉及多个部位的单一肿瘤的形式出现，其确切来源无法确定，它们也可能以两种或多种不同形态肿瘤的形式出现在同一器官中[2]。参照国际认可的Warren 和Gates 的诊断标准[1]：（1）每个肿瘤必须有清晰的图像和恶性肿瘤的组织学证实；（2）每个肿瘤必须在不同的地形位置上，并由健康的黏膜（同一区域的两个肿瘤之间至少有2cm 的正常黏膜）隔开；（3）病变不能相互转移。

1.3 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合MPMNs的诊断标准；（2）自愿参与研究并配合调查，并签署知情同意的患者。排除标准：不符合纳入标准、资料收集不全及不配合调查的患者。

1.4 研究方法 参照《肿瘤中医诊疗指南》[12]、《中医临床诊疗术语》[13]，制定“肿瘤患者信息调查表”，采用横断面调查方法，收集患者一般信息、肿瘤情况及四诊内容，结合专家意见判定证候分型；以《中国药典》[14]2020 年版为标准，收集患者处方用药。由2 人单独录入数据，制定Excel 表，进行数据分析。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0 统计学软件，计算四诊信息和药物的频次和频率，取症状出现频率≥1%及药物频率≥30%的条目进行聚类分析，研究中医证型的分布规律及用药规律。应用SPSS Modeler 统计学软件，选取支持度≥20%，置信度≥50%进行关联分析，研究MPMNs 与性别、年龄的相关性；选取支持度≥20%，置信度≥80%研究药物的关联组合。

2 结果

2.1 MPMNs 四诊高频症状分析 将76 例患者的症状及方药进行频次分析，剔除出现频率＜1%的症状，得出25 个高频症状，各症状、体征及脉象具体见表1；选取频率≥30%的药物，得出24 个高频药物，具体内容见表2。

表1 76 例MPMNs 患者高频症状分析表（频率≥1%）

表2 MPMNs 高频药物分析表（频率≥30%）

2.2 聚类分析 将25 个症状进行聚类分析，采用沃尔德方法，得树状图（见图1）。根据树状图类目聚类结果，结合专业知识和专家临床经验，将结果分成四类，第一类：急躁、心烦易怒、心急、口干、口苦、口渴、舌红、脉弦，辨为肝郁化火证；第二类：纳差、神疲乏力、咳嗽、小便不利、大便干结难解，辨为肺脾气虚证；第三类：低热、潮热、多汗、夜寐不安、气短、气急、舌边红，辨为气阴两虚证；第四类：大便稀软、躯体疼痛酸胀不适、舌淡、苔薄、脉细、脘腹痛、脘腹胀满不适、腹泻、夜尿多、腰背酸痛，辨为脾肾两虚证。

图1 MPMNs 聚类分析树状图

将24 个高频药物进行聚类分析，采用组间联接方法，得出树状图（见图2），可分为四类：第一类：蒲公英、大血藤、木香、炒黄连、煨葛根；第二类：桑叶、桂枝、山药、乌药、姜半夏、枳实；第三类：柴胡、当归、党参、升麻、黄芪；第四类：吴茱萸、知母、酸枣仁、制远志、炒白芍、茯苓、炒白术、甘草。

图2 药物聚类树状图

2.3 关联分析 将24 味高频药进行关联分析，支持度指纳入方药中同时出现前后项的比例，反映规则的实用性和普遍性，置信度指前项出现时同时出现后项所占的比例，反映规则的确定性，以“木香-蒲公英”为例，两者在纳入处方中同时出现的比例是30.3%，有蒲公英出现的处方中100%有木香，应用关联分析排列关联度最高的药对得出表3，反映了酸枣仁-制远志、蒲公英-大血藤-木香-炒黄连、山药-乌药、黄芪-党参-升麻-炒白术之间的强关联性。根据表3、图2 可得出核心药物有酸枣仁、制远志、木香、蒲公英、大血藤、炒黄连、黄芪、升麻、炒白术、山药、乌药、茯苓。

表3 药物关联分析表（%）

将MPMNs 与性别和年龄进行关联分析，得出肺癌联合其他恶性肿瘤与年龄在70～79 岁的患者相关性较高，且其与男性发病密切相关；乳腺癌联合其他恶性肿瘤与年龄在50～59 岁的患者具有较高相关性，具体见表4。

表4 MPMNs 与性别、年龄关联结果（%）

3 讨论

肝郁火旺型大多与情志有关。大量研究报道癌症患者多有焦虑、抑郁等情绪障碍[15]，加之MPMNs会加重心理健康状况[7，16]；乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，在乳腺癌联合其他恶性肿瘤的证型分布规律中，肝郁火旺型高达42.1%，肝气郁结，气机不调，则津液输布不畅，肝郁化火，凝练成痰，痰瘀互结，入络乳岩[17]。50～59 岁的女性患者多处于围绝经期，从表4 可得，其与乳腺癌联合其他恶性肿瘤的强规则可能与更年期综合征激素水平下降及情志不畅有很大原因。

肺癌作为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌联合其他恶性肿瘤的发病率也较高，在本次研究中，包含肺癌的MPMNs 患者高达32 例，其中肺脾气虚型占31.3%，久病咳喘，肺气虚损，子病及母，脾气虚弱而运化无源，加重气虚；从表4 可以发现，男性及70～79 岁的患者与肺癌联合其他恶性肿瘤有强规则，可能多与群体长期吸烟及年老体虚等因素有关。

随着治疗方式的发展，各种放化疗及靶向免疫的应用，在提高肿瘤患者生存率的同时也带来了很多不良反应，一般认为放化疗归属“火毒”范畴，耗气伤阴而致气阴两虚[8]；MPMNs 患者较单发肿瘤患者接受更大剂量的放疗或化疗，多表现为气短气急、潮热盗汗，强烈的不良反应很大程度降低了患者生活质量。

癌症是一种慢性疾病，且因为第一原发肿瘤存活率的提高，第二原发肿瘤发病率的增长，MPMNs的病程更为长久。病情日久，迁延不愈，伤及脾肾而致脾肾两虚。在本研究中，随着年龄的增长，占比最高的是脾肾两虚型，年长而先天之本衰微，肾阳虚衰，无以温化脾阳，则脾运化失常，脾为后天之本，脾虚及肾，两者相互影响，终致脾肾俱衰，临床多表现为腹胀腹泻、腰背酸楚、夜尿频频。

通过药物分析可以发现，林胜友教授治疗MPMNs 的用药规律大致可分为四类，第一类药物理气和胃，解毒止痛，从表1 可以发现MPMNs 患者多有胃肠功能紊乱，表现为腹胀腹痛、大便无规律，这与患者接受更多抗肿瘤治疗导致的胃肠道为痕反应有关，根据表3 的强关联性，林胜友教授自拟加味香连丸调节患者胃肠功能；第二类药物中，桑叶宣肺通上焦，半夏、枳实行气和中焦，山药、乌药的高相关性化裁缩泉丸平补三焦之气，配伍桂枝温通之性，林胜友教授治疗肺癌合并其他恶性肿瘤患者多宣肺补气，行气理气；第三类药物化裁补中益气汤，健脾补中，益气养血，辨证MPMNs 患者中肺脾气虚及脾肾两虚型，治疗多补中益气汤为基础方，运用黄芪、党参、升麻强关联性药对，固护自身正气，对抗肿瘤邪气；MPMNs 患者多夜寐不佳，且病久耗气伤阴，运用第四类药物滋阴健脾，宁心安神。

图3 药物复杂网络情况

图4 乳腺癌联合其他恶性肿瘤证型分布

图5 肺癌联合其他恶性肿瘤证型分布

此外，本次研究因病例数的限制，存在一定局限性，在纳入病例中，肺癌联合其他恶性肿瘤及乳腺癌联合其他恶性肿瘤的例数相对较高，具有分析意义，其他恶性肿瘤相关性MPMNs 例数较少，不具有相关意义，因此未做列表提及。

综上所述，多发性原发性恶性肿瘤的中医证型大致可分为肝郁火旺型、肺脾气虚型、气阴两虚型及脾肾两虚型。MPMNs 的疾病种类繁多且治疗复杂，但遵循中医同病异治、异病同治的原则，林教授治疗MPMNs 患者辨证论治，随证加减，为MPMNs 的临床诊治提供了进一步的参考和指导意义。本研究通过聚类分析，初步归纳了MPMNs 的四诊及辨证分型，结合林胜友教授的用药规律，为进一步规范MPMNs的中医证候诊断及辨证论治提供了参考。