红景天改善糖尿病周围神经病变研究进展

陈心怡 李能娟

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常见并发症之一，在糖尿病患者中患病率接近50%[1]，主要症状为双侧肢体对称性疼痛与感觉异常，感觉障碍使糖尿病足发病风险增加，成为糖尿病患者丧失劳动力的重要原因之一。DPN 的发病机制尚未明确，常认为与血糖、血脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常导致的神经细胞凋亡及修复异常有关。DPN 的治疗以控制和预防病程进展为主，目前仍缺少可显著改善症状的治疗手段。本文将综述红景天用于DPN 治疗的可行性及现状。

1 DPN 发病机制

DPN 的病理改变主要表现为脱髓鞘和轴索变性。雪旺细胞（schwann cell，Sc，又名施万细胞）是一种重要的神经胶质细胞，能分泌多种生长因子，在营养修复神经纤维和维持神经纤维形态和功能上有重要作用[2]。张云云等[3]研究发现，在高糖条件下，离体的Sc 单培养Casepase-3 mRNA 的表达是正常糖含量下培养的6.48 倍，更易启动凋亡程序。Viader等[4]研究认为，高糖情况下，乙酰辅酶A 分子易被转化为酰基肉碱积累于Sc，Sc 线粒体功能障碍导致酰基肉碱大量释放，最终诱导轴突变性。此外，高血糖导致Na+-K+泵功能障碍，使轴突外Na+堆积和跨膜运输下降，也对轴突的结构和功能造成影响。

DPN 的发病机制尚未完全阐明，但众多研究显示与血糖、血脂等代谢紊乱导致的神经细胞结构与功能破坏有关。其主要机制包括：

1.1 多元醇通路异常激活 在高糖环境下，葡萄糖代谢的多元醇通路被异常激活，葡萄糖经过醛糖还原酶与山梨醇脱氢酶的催化先后生成山梨醇与果糖，大量山梨醇与果糖在神经细胞中堆积可形成高渗透压，使神经细胞水肿变性，最终坏死[5]。目前临床中常用的药物依帕司他就是通过抑制醛糖还原酶活性减少山梨醇与果糖生成，进而促进神经功能恢复，延缓病情进展。

1.2 糖基化终末产物堆积 高糖环境下，果糖、葡萄糖等还原糖与蛋白质或脂质之间发生非酶促反应，生成不可逆分子结合物晚期糖基化终末产物（advanced glycation endoproducts，AGEs），AGEs 与神经细胞结合后启动炎症级联反应，修饰髓鞘蛋白与细胞骨架蛋白，使神经结构受损，同时引起微管系统结构和功能的改变，影响神经的再生和修复[6]。

1.3 氧化应激产物直接损伤 氧化应激反应是DPN 各种发病机制假说的共有因素[7]，是周围神经病变的病理基础。在正常人体内存在多种自由基，如O2－、·OH、H2O2为主的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和NO、NO2、ONOO－为主的活性氮自由基（reactive nitrogenspecies，RNS）。当机体处于高血糖状态时，糖代谢旁路被过度激活，ROS 和RNS 过量生成，线粒体内自由基的生成超过了其代谢能力，从而引起神经发生氧化应激反应[8]。过多的ROS、RNS，以及血脂紊乱生成的氧化和糖基化LDL、FFA、氧化型胆固醇等均可造成氧化应激损伤，使周围神经系统轴突丢失与微管系统的破坏，最终造成有髓神经纤维结构与功能的损害。

1.4 循环受阻引起神经低灌注 糖尿病患者的微循环障碍与血管病变间接导致神经损害。组织形态学研究显示，糖尿病患者周围神经滋养血管内皮细胞肿胀增生，管壁基底膜增厚，管腔狭窄甚至闭塞，造成神经低灌注和神经内膜缺氧，加快了神经变性坏死的进程[9]。

2 红景天治疗DPN 机制研究

红景天为多年生草本植物，多以根茎入药，味多微苦咸、涩，部分有浓郁特异香气，自古以来便以汤剂形式被用于消除疲劳、增强体力、缓解高原反应等。药理研究显示，红景天及其植物提取物具有抗氧化、免疫调节、抗炎、抗抑郁、抗肿瘤、降血压和神经保护等作用。也有越来越多研究表明红景天在糖尿病及相关并发症防治方面具有广阔前景。

2.1 抗氧化应激 红景天提取物中的异槲皮苷（黄酮及其苷类）有较强的抗氧化作用，红景天苷和酪醇（酪醇及其苷类）有突出的清除羟自由基的能力[10]。洪凌等[11]研究发现，红景天总黄酮对ROS 造成的神经元和胶质细胞损伤具有显著的保护作用，并且在高浓度的情况下其神经元保护作用显著高于胶质细胞。龚晓武[12]等研究发现，红景天黄酮对体外ROS与RNS 的清除能力随着其浓度的升高而升高，红景天黄酮质量浓度达到0.2mg/mL 时，对ROS 或RNS的清除率均可达50%以上。此外，动物实验结果显示，红景天苷具有抗糖尿病诱导的氧化应激保护作用，可降低糖尿病小鼠空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、丙二醛和超氧化物歧化酶水平，同时可提高糖尿病小鼠血清胰岛素水平、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶水平[13]。

1 型和2 型糖尿病患者体内氧化应激标志物，如甲基乙二醛、羟基、8-羟基-2-脱氧鸟苷的水平明显升高[14]。其中，甲基乙二醛（methylglyoxal，MG）是一种由糖酵解中间体生成的高活性二羰基化合物，MG 可通过激活电压门控钠离子通道引起糖尿病神经病理性疼痛（diabetic neuropathic pain，DNP），高水平MG也被认为是2 型糖尿病患者DPN 发生的危险因素[15]。而Wang等[16]研究发现，红景天的乙醇提取物可抑制甲基乙二醛（MG）诱导的小鼠N2a 神经细胞凋亡，表明红景天对于高糖作用下MG 的神经毒性具有一定的抑制作用。

2.2 促进Sc 修复与再生 吴波水等[17]研究发现，红景天提取物烯苷能够显著改善高糖条件下离体Sc增殖能力的抑制性变化。另一项研究发现，与不做特殊处理的对照组相比，0.2mM 红景天苷培养的Sc 增殖和生长能力显著增强，Sc 标志物S100 蛋白质表达水平提高，与免疫组织化学染色一致。此外，红景天苷处理组BDNF、GDNF 和CNTF 等神经营养因子的表达明显上调，表明红景天苷可能通过促进神经营养因子的表达来促进Sc 的增殖与生长[18]。Sheng等[19]研究表明，在坐骨神经挤压伤大鼠中腹腔注射5 或10mg/kg 红景天苷4 周，可以促进周围轴突的再生和运动功能的恢复。Li等[20]将红景天苷与RSC96 Sc 一起施用于自体上皮导管中，评估大鼠坐骨神经的再生和功能恢复情况。实验结果显示，Sc 和红景天苷联合应用后大鼠后肢运动功能明显恢复，同侧背根神经节和脊髓腹角中也观察到少量荧光素标记的神经元，表明红景天苷有助于坐骨神经缺损后的再生以及功能恢复。

2.3 辅助降血糖与改善循环 糖尿病患者高血糖、高血脂和慢性炎症反应可引发血管内皮功能障碍，最终促进糖尿病血管疾病的发展，引起循环障碍，间接导致神经细胞缺氧与代谢障碍，而已有实验证实红景天提取物具有降血糖与改善血管功能的作用。Zheng等[21]研究报道，红景天苷增强胰岛素介导的Akt 通路激活，并且使肌肉组织GLUT-4 的表达水平增加，剂量依赖性地刺激小鼠肌细胞的葡萄糖摄取。水豪杰[22]研究表明，红景天多糖具有降低血糖，提高胰岛素、肌糖原含量，降低TNF-α 的作用，有助于改善糖尿病患者体内的高糖环境。Zheng等[23]研究结果指出，血管内皮细胞对氧化应激高度敏感，而红景天苷可通过激活AMPK、下调mTOR 通路，在氧化应激情况下以剂量依赖性的方式增加人脐静脉内皮细胞的自噬和减少凋亡。此外，Ma等[24]研究发现，红景天提取物通过恢复血管平滑肌细胞BKCa-β1 亚基的功能改善糖尿病大鼠血管舒张，这也可能是红景天治疗DPN 的潜在机制之一。

3 红景天治疗DPN 的实验室与临床研究

目前红景天制剂种类众多，但是常用于日常保健、消除疲劳、改善免疫力、预防心肌缺血再灌注损伤，红景天治疗DPN 仍处于研究阶段。动物实验方面，有研究发现全身（1～100mg/kg）和局部（右后足背，0.1～10mg）注射红景天乙醇提取物剂量依赖性地降低了糖尿病大鼠对福尔马林引起的痛觉过敏[25]，这一结果与加巴喷丁的镇痛作用相似，这表明红景天提取物有可能作为一种治疗DPN 患者痛觉过敏的潜在药物。

临床研究方面，红景天单独用于治疗DPN 的资料目前仍较缺乏，但已有临床试验结果表明红景天联合其他药物治疗DPN 时具有显著优势。韩景辉和李明辉[26]在大株红景天联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的随机对照研究中发现，在血糖控制良好的基础上联合用药可以有效改善DPN 积分、神经传导速度及震动感觉阈值。孙亚茹等[27]采用大株红景天联合α-硫辛酸对糖尿病周围神经病变进行疗效观察，研究发现大株红景天联合α-硫辛酸与单独使用α-硫辛酸相比，患者疼痛频率、灼热感、感觉异常、麻木等症状得到更显著改善。

另外，阙翼等[28]对大株红景天注射液的用药安全性进行了系统评价，共纳入研究63 篇，包含5872 例患者。其中试验组共23 例出现不良反应，占纳入总人群的0.39%。出现较多的不良反应分别是头痛（6例）、心悸（4 例）、头晕（4 例），无严重的不良事件发生，表明红景天注射液的药物安全性较高。

4 展望

DPN 的发生常与体内ROS 和RNS 代谢异常、过度蓄积有关，高糖环境下Sc 增殖受抑制、代谢功能异常，促进了DPN 的发生发展。而红景天可以有效抑制糖尿病患者在高糖环境下神经细胞的氧化应激反应，保护神经细胞不受自由基损伤，还可以加强Sc的增殖能力，促进DPN 患者神经细胞的修复和再生。此外，红景天还具有辅助降血糖、改善DPN 患者临床症状的功效。这一系列研究显示出传统藏药红景天的潜在药效和价值，也为DPN 患者改善预后和提高生活质量提供了新的可能。但是红景天提取物成分复杂，目前尚未有学者研究红景天各提取物在糖代谢旁路激活、糖基化产物生成以及炎症信号通路激活中的作用，因此在治疗机制方面有待深入探索。另外，当前红景天治疗糖尿病及其并发症的研究仅停留在小范围试验阶段。因此，对于红景天制剂治疗DPN 的可行性、有效性、安全性仍需更多的实验室研究与临床试验来证明。