肺泡蛋白沉积症一例及文献复习

黄燕颖 周美玲 张悦 耿艳华

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种罕见肺部疾病，最早于1958 年由Rosen和Castleman 首次报道[1]。主要因肺泡腔及终末呼吸性细支气管内表面活性物质异常沉积导致气体交换障碍，最终导致呼吸衰竭[2-3]。该病起病隐匿，发病率低，100 万人中的发病率不到0.0005‰[4]。临床主要表现为进行性呼吸困难、咳嗽和低氧血症。由于临床表现缺乏特异性，容易漏诊或误诊。CT 上呈典型“地图”或“铺路石”样改变，肺泡灌洗液呈现特征性外观以及涂片经PAS 染色阳性可以确诊[5]。现将浙江大学医学院附属杭州市胸科医院1 例确诊为PAP 的患者分别就其临床表现、影像学改变、病理特征及治疗预后进行分析，并结合相关文献复习以提高对该病的认识。

1 病例简介

患者，女，62 岁，2020 年8 月3 日以“胸闷、咳嗽咳痰3 个月，加重2 周”为主诉由门诊入院。3 个月前患者无明显诱因出现胸闷，以从事重体力活动时明显，但平路行走无明显胸闷，伴咳嗽咳痰，痰色白，质黏。曾于外院就诊，考虑诊断为“矽肺？”，予“汉方己甲素片”口服抗肺纤维化治疗，但患者自诉症状无改善。2 周前患者自诉胸闷加重，走平路也感觉胸闷气促，咳嗽咳痰增多，痰多、色白、质黏，同时伴乏力、头部胀痛。曾在当地卫生院住院治疗，予“头孢、雾化”等治疗后症状改善有限。为求进一步治疗，遂来我院职业病科就诊。门诊拟“肺尘埃沉着病”收入院。实验室检查：三酰甘油（TG）3.72mmol/L（正常范围0.00～1.70mmol/L）、乳酸脱氢酶（LDH）为658U/L（正常范围60～245U/L），以上提示高酯血症、高乳酸血症。血气分析提示低氧血症（PaO2＜80mmHg，1mmHg=0.133kPa）。影像学检查：肺部CT 表现为弥漫的磨玻璃影及小叶间隔增厚，病变与正常肺组织分界清楚，如“铺路石征”和“地图征”（见图1）。该患者临床表现及肺部CT 表现均支持PAP 可能，且患者有明确的工作期间吸入二氧化硅粉尘史（烧锅炉），因此考虑的可能性较大。由于患者目前病情危重，呼吸衰竭，肺泡内渗出液较多，且此类疾病目前尚无特效治疗药物，有效的治疗是采用大容量肺灌洗。我们选择了先后分次单侧肺大容量灌洗术，在充分告知家属肺灌洗风险后，于2020 年8 月7 日在全麻下行左肺灌洗术。术中灌洗液入量12000mL，出量11900mL，灌洗液呈白色乳状浓稠液体如“牛奶样”，最后洗出的灌洗液也明显从浑浊转清澈（见图2）。细胞病理学检查：肺泡灌洗液涂片见大量均质粉染物及少量变性细胞，粉染物PAS（+），D-PAS（经淀粉酶消化后PAS染色）（+）（见图3）。于2020 年8 月13 日复查肺部CT：两肺广泛间质性改变，考虑PAP，左肺下叶病灶较前明显好转（见图4）。后于2020 年8 月26 日再行右肺灌洗术，术中所见：术中灌洗液入量20000mL，出量19900mL，灌洗液呈白色乳状浓稠液体。灌洗操作顺利。术后予抗感染、化痰等治疗后症状改善。

图1 灌液术前肺部CT

图2 左侧肺行肺泡灌洗术的灌洗液

图3 肺泡灌洗液病理学检查

图4 灌洗术后肺部CT

2 讨论

PAP 有三种类型，最常见的是特发性PAP，占所有PAP 的90%以上，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体水平过高有关[6-7]。继发性PAP占5%～10%，主要与感染或吸入有毒气体、恶性血液病有关。而遗传性PAP 非常罕见，占2%，与编码GM-CSFR 受体基因突变有关[8]，几乎只影响儿童。PAP在任何年龄均可发病，多无症状，常在胸部X 线检查时被发现。诊断PAP 的基本手段包括胸部X 片、胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）、支气管肺活检及支气管肺泡灌洗液检査。X线检查双侧肺对称性肺泡腔不透明，类似于肺水肿。HRCT 双肺呈毛玻璃影，小叶间隔增厚呈铺路石征，远离病变部位的肺组织有不同程度的代偿性肺气肿。也有研究发现PAP 患者LDH 升高明显，且升高程度与PAP 严重程度相关，对预后疗效也有一定影响[9]。本例患者的LDH 高达658U/L，显著超过了正常值。PAP 患者肺泡灌洗后所得的灌洗液通常为“牛奶”状，肺泡灌洗液涂片或支气管肺活检后PAS 染色，均可见有均质粉染阳性蛋白样物沉积，着色为紫红色、紫蓝色，还可见吞噬细胞并吞噬上述物质。本例患者具有典型PAP 的影像学表现和明确的粉尘吸入史，同时灌洗液典型外观及病理学检查PAS（+），D-PAS（+），这些均有效支持PAP 的诊断，而且以继发性PAP 可能性最大。

目前肺泡灌洗被认为是治疗PAP 最有效的方法。研究发现，PAP 患者经肺泡灌洗后临床症状不仅有明显改善，而且复查胸部CT 也显示肺部阴影明显吸收，肺功能有较大改善[10]。预后方面，特发性和继发性PAP 预后较好，而先天性PAP 预后较差，儿童患者死亡率可达100%。本例患者经大容量肺泡灌洗术后，肺部病灶明显吸收，症状明显改善，恢复良好。近年来，随着医学高速发展以及对PAP 发病机制的认识提高，一些新的治疗方法逐渐应用于临床，如皮下注射和雾化吸入GM-CSF、血浆置换术、利妥昔单抗等均认为有一定临床疗效[11]。

总之，PAP 是一种罕见的肺部疾病，临床表现没有特异性，影像学上可呈现典型的地图样或铺路样改变，但对尚不能明确为PAP 的病例仍需依据相关病理检查，典型肺泡灌洗液外观、特征性涂片表现及查见无定形均质PAS 和D-PAS 染色阳性蛋白样物均可帮助诊断。