血清bFGF、VEGF 与宫颈癌化疗敏感性及预后的关系

金丹 金雪亚 金剑英 谢静静 郭群依

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其发病率居于妇科恶性肿瘤首位[1]。临床上治疗宫颈癌的方法有手术治疗、放疗和化疗。近年临床发现，同期放化疗可提高治疗效果，降低转移风险，但因个体差异放化疗敏感性及预后存在显著差异。随着临床实践积累及治疗技术发展，个性化综合治疗成为宫颈癌治疗趋势[2]。因此，确认与宫颈癌放化疗敏感性及预后相关的因子，根据患者相关因子水平预测其治疗效果及预后情况，对实施个性化治疗方案具有非常重要的意义[3]。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）具有强烈的血管生成作用，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有高度特异性，能够促进血管内皮细胞迁移、增殖及血管形成，bFGF 和VEGF 在促进血管形成方面具有协同作用[4]。恶性肿瘤的生长与转移依赖新生血管的形成。文献报道，bFGF 在多种肿瘤如子宫内膜癌、非小细胞肺癌等表达量增高[5]。而血清VEGF 水平与宫颈癌临床分期、肿瘤分化、治疗疗效等关系临床研究结果不一。本研究通过检测宫颈癌患者血清bFGF、VEGF 水平，旨在探讨血清bFGF、VEGF 水平与患者化疗敏感性及预后的关系。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2019 年3 月在浙江省台州医院肿瘤内科就诊的62 例宫颈癌患者为研究对象（宫颈癌组），另选取同时期体检健康女性62 名为对照组，年龄28～71 岁。本研究经医院伦理委员会审核通过，批件号：2016-YXLW-093，所有受试对象均自愿签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）均符合宫颈癌的诊断标准[6]，且经病理确诊；（2）临床资料完整；（3）首次确诊且入组前未接受过放化疗；（4）预计生存期≥6 个月；（5）能够配合化疗等与本研究相关的工作。排除标准：（1）合并其他肝、肾等全身性系统疾病；（2）转移性肿瘤患者；（3）伴有其他恶性肿瘤；（4）凝血功能异常者；（5）对化疗药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法 化疗时监测患者的呼吸、心律、血压及脉搏，同时给予护胃和止吐等治疗。具体化疗方案为：化疗第1 天给予紫杉醇注射液（辰欣药业股份有限公司，批号20181124，规格：30mg/支）135mg/m2（用500mL 0.9%氯化钠注射液稀释）联合卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，批号20170513，规格：100mg/支）400mg/m2（用500mL 0.9%氯化钠注射液稀释），3 周为1 个疗程，治疗6 个疗程。

2.2 血清bFGF、VEGF 水平检测 分别取宫颈癌组化疗前及化疗18 周后、对照组健康体检时晨起空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清bFGF、VEGF 水平，试剂盒均购自北京锋测生物科技有限公司，批号H0483c、H0517c。

2.3 预后评估 本研究纳入宫颈癌患者均完成6 个疗程的治疗。以电话或门诊方式进行为期2 年的随访，随访起始日期为医院收治患者的日期，随访截止日期为2021 年3 月31 日。随访期间无失访，随访结束后统计患者生存情况。

2.4 疗效标准 根据实体瘤疗效评价标准[7]。完全缓解：靶病灶全部消失；部分缓解：靶病灶长径之和较治疗前缩小30%以上；疾病稳定：靶病灶长径之和较治疗前缩小未达30%或靶病灶长径之和较治疗前增加但未到疾病进展水平；病情进展：靶病灶长径之和增大20%以上或出现其他新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总病例数×100%。根据盆腔核磁影像学检查确定肿瘤大小。

2.5 统计学方法 应用SPSS 24.0 统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组内比较，采用配对t 检验；两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q 检验；计数资料用百分数表示，采用χ2检验；以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 宫颈癌组和对照组一般资料比较 宫颈癌组患者年龄26～68（45.42±11.23）岁，≥45 岁25 例，＜45岁37 例；临床分期[6]：ⅡA 期13 例，ⅡB 期21 例，ⅢA 期17 例，ⅢB 期11 例；肿瘤分化程度：低分化19例，中分化31 例，高分化12 例；肿瘤直径：≥4cm 23例，＜4cm 39 例；淋巴结转移27 例，无淋巴结转移35例。对照组年龄28～71（46.19±11.43）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 宫颈癌组临床疗效 62 例宫颈癌患者化疗后，完全缓解49 例（79.03%），部分缓解9 例（14.52%），病情进展4 例（6.45%），总有效率93.55%。

3.3 宫颈癌组化疗前与对照组血清bFGF、VEGF 水平比较 宫颈癌组化疗前血清bFGF、VEGF 水平均显著高于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1 宫颈癌组患者与健康对照组血清bFGF、VEGF 水平比较（μg/L，）

表1 宫颈癌组患者与健康对照组血清bFGF、VEGF 水平比较（μg/L，）

注：宫颈癌组为宫颈癌患者；对照组为体检健康女性；bFGF 为碱性成纤维细胞生长因子；VEGF 为血管内皮生长因子

3.4 宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平与临床病理参数的关系 宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平与年龄、肿瘤直径无关（P＞0.05）；ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 期宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF水平依次升高（P＜0.05）；低、中、高分化宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平依次降低（P＜0.05）；有淋巴结转移的宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF水平均显著高于无淋巴结转移患者（P＜0.05）。见表2。

表2 宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平与临床病理参数的关系（μg/L，）

表2 宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平与临床病理参数的关系（μg/L，）

注：bFGF 为碱性成纤维细胞生长因子；VEGF 为血管内皮生长因子；与ⅡA 期比较，aP＜0.05；与ⅡB 期比较，bP＜0.05；与ⅢA 期比较，cP＜0.05；与低分化比较，dP＜0.05；与中分化比较，eP＜0.05

3.5 不同疗效患者化疗前、化疗18 周后血清bFGF、VEGF 水平比较 化疗前和化疗18 周后完全缓解、部分缓解、病情进展患者血清bFGF、VEGF 水平均依次升高（P＜0.05），但化疗18 周后完全缓解和部分缓解患者血清VEGF 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与化疗前比较，部分缓解患者化疗18 周后血清bFGF、VEGF 水平均降低（P＜0.05），完全缓解和病情进展患者化疗18 周后血清bFGF、VEGF 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同疗效患者化疗前、化疗18 周后血清bFGF、VEGF 水平比较（μg/L，）

注：bFGF 为碱性成纤维细胞生长因子；VEGF 为血管内皮生长因子；与完全缓解比较，aP＜0.05；与部分缓解比较，bP＜0.05

3.6 宫颈癌患者化疗前血清bFGF、VEGF 水平与预后的关系 随访2 年，宫颈癌患者生存52 例，死亡10 例。以化疗前血清bFGF 水平平均值106.52μg/L为界分为bFGF 高水平组27 例（≥106.52μg/L）和bFGF 低水平组35 例（＜106.52μg/L），以化疗前血清VEGF 水平平均值231.74μg/L 为界分为VEGF 高水平组24 例（≥231.74μg/L）和VEGF 低水平组38 例（＜231.74μg/L）；bFGF 低水平组生存率94.29%（33/35）显著高于bFGF 高水平组70.37%（19/27）（χ2=7.040，P=0.008）；VEGF 低水平组生存率94.74%（36/38）显著高于VEGF 高水平组66.67%（16/24）（χ2=9.319，P=0.002）。见图1。

图1 bFGF、VEGF 高水平组和低水平组生存曲线比较

4 讨论

宫颈癌的发生可能是癌基因激活、抑癌基因缺失和生长因子及其受体共同参与的结果[8]。bFGF 具有调节细胞分化，诱导形成新血管作用，还具有较强的促进成纤维细胞和血管内皮细胞增殖作用，与肿瘤细胞产生、增殖、凋亡及转化有关[9-10]。作为肿瘤血管形成中重要的促血管形成调控因子，bFGF 已被证实在多种恶性肿瘤患者中高表达，与肿瘤发生和发展密切相关[11-12]。研究报道，宫颈癌组织bFGF 水平高于正常宫颈组织，bFGF 水平与宫颈癌肿瘤分期、淋巴结转移有关[13]。

VEGF 是一类由细胞分泌的刺激血管及淋巴微管形成的生长因子，在组织氧供应不足时发挥重要作用。实体肿瘤发展过程可导致癌细胞缺氧凋亡或坏死，因此肿瘤会刺激分泌大量VEGF 促进新生血管生成，进而促进肿瘤细胞生长[14]。VEGF 与基质金属蛋白酶9（MMP-9）在宫颈癌中呈高水平表达，血清VEGF、MMP-9 水平越高，则患者预后越差[15-16]。本研究结果显示，宫颈癌患者血清VEGF 水平显著高于体检健康女性，说明血清VEGF 水平在宫颈癌变及健康组织表达有差异性。临床分期越高、肿瘤分化程度越低的宫颈癌患者化疗前血清VEGF 水平越高，有淋巴结转移的宫颈癌患者化疗前血清VEGF水平较无淋巴结转移患者高，说明宫颈癌患者的临床分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移与血清VEGF 水平密切相关。本研究血清VEGF 水平与宫颈癌化疗疗效关系结果显示，化疗前和化疗18 周后完全缓解、部分缓解、病情进展患者血清VEGF 水平均依次升高，部分缓解患者化疗18 周后血清VEGF 水平较化疗前降低，说明患者血清VEGF 水平越低化疗疗效越好。2 年随访结果显示，VEGF 高水平宫颈癌患者生存率显著低于VEGF 低水平患者，表明宫颈癌患者血清VEGF 水平越低预后越好。

综上所述，宫颈癌患者血清bFGF、VEGF 水平与临床分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移、化疗敏感性及预后密切相关，血清bFGF、VEGF 水平对诊断及预测宫颈癌疗效及预后具有重要意义。