双功能噻吨酮类光敏有机染料的合成与表征

2022-04-21蒋春辉朱学杰陆鸿飞

江苏科技大学学报(自然科学版) 2022年1期

蒋春辉，倪成，秦伟，朱学杰，陈葳，陆鸿飞

(江苏科技大学环境与化学工程学院，镇江 212100)

噻吨酮及其衍生物既可以作为光敏有机染料，同样也是一种应用价值极高的医药中间体[1-2].在1945年研发的抗血吸虫病药物Miracil D(图1)具有噻吨酮这一核心骨架[3].噻吨酮作为光敏有机染料，除了光敏反应催化剂的光谱催化特性外，也可以作为有着显色作用的光敏剂来使用[4-7].在催化合成领域，早有研究表明当噻吨酮与胺增效剂结合使用时，会引发丙烯酸月桂酯的聚合[8].近年来文献[9]通过将咪唑引入噻吨酮，合成了一种新颖的光引发剂2-(2-羟基-3-咪唑)丙氧基噻吨酮(简称IPTX，如图2).文献[10]研发了一种基于噻吨酮生色团的聚合物引发剂，该引发剂对甲基丙烯酸甲酯有着光致聚合作用.噻吨酮的显色作用最早报导于1991年，并被用于患风湿性关节炎的治疗[11].

图1 Miracil D

图2 IPTX

文献[12]巧妙地将噻吨酮连接到手性噁唑啉，合成双功能光敏手性thioxanthone-BOX配体，实现了一种催化剂兼具光催化和手性控制的能力，已应用于不对称有氧氧化反应.文献[13]的咪唑烷酮-噻吨酮手性仲胺催化剂，应用于不对称烷基化反应.文献[14]合成了噻吨酮-氢键手性催化剂，应用于去消旋化以及不对称环丙烷化反应(图3).

图3 噻吨酮双功能催化剂

基于之前的研究结果，文中提出了在噻吨酮的基础构架上再引入手性环己二胺，使它既具有光催化的作用，又能起到手性胺的催化功能.同时作为有机染料和生物活性试剂，手性环己二胺-噻吨酮有着极为广阔的应用前景.以1,2-环己二胺和噻吨酮酸为原料，用邻苯二甲酸酐保护胺基，脱水缩合，再用水合肼进行胺基的脱保护来制备手性环己二胺-噻吨酮(图4).并且最后的产物使用质谱(MS), 核磁共振光谱(1H-NMR，13C-NMR)进行表征，并测试其光化学性质[15].

图4 手性环己二胺-噻吨酮

1 实验

1.1 合成路线

图5是以2-硝基对苯二甲酸二甲酯为原料合成噻吨酮酸的实验路线，图6是以1,2-环己二胺和噻吨酮酸为原料合成手性环己二胺-噻吨酮的实验路线.

图5 噻吨酮酸的合成

图6 手性环己二胺-噻吨酮的合成

1.2 仪器与试剂

试剂：实验中所用化学品和溶剂均通过商业渠道购买，使用前未进一步纯化.

仪器：DF-2 油浴锅(金坛区白塔安瑞实验仪器厂)；RE53-3 旋转蒸发仪(上海沪西分析仪器厂有限公司)；DF-102B 磁力搅拌加热器(金坛市医疗仪器厂)；Ion Spec FT-ICR 高分辨质谱仪(美国安捷伦公司)；ZF-I 紫外分析仪(上海顾村电光仪器厂).

1.3 实验步骤

1.3.1 噻吨酮酸的合成

先在100 mL的圆底烧瓶内加入2-硝基对苯二甲酸二甲酯1a(14.3 mmol，3.4 g)，然后再加入二甲基甲酰胺(6.4 mL)，并在-30℃的温度下搅拌，不断加入苯硫酸钠(16.8 mmol，2.2 g)，让其在该反应温度下反应1 h.移至室温反应2 h，用乙酸乙酯将产物萃取出来，并进行纯化处理.得到中间产物2-(苯硫基)对苯二甲酸二甲酯1b(1.7 g, 39.0%产物).

将中间产物2-(苯硫基)对苯二甲酸二甲酯1b加入到100 mL的烧杯中，加入配取好的10% KOH溶液使其水解反应，再加入1.2 mol/L 的HCl溶液调节反应液的pH值至2.3左右，用乙酸乙酯萃取产物2-(苯硫基)对苯二甲酸1c(1.1 g，68.6%产物)，并干燥.

然后将2-(苯硫基)对苯二甲酸加入到100 mL的圆底烧瓶中，再加入50 mL的多聚磷酸，在100℃的温度下反应3 h，待反应结束，使其冷却至室温.将反应液倒入装有150 mL水的250 mL烧杯中，有灰色固体产生.过滤，取灰色固体并将其水洗、干燥，得到最终的噻吨酮酸1d(0.6 g，58.6%产物).

1.3.2 手性环己二胺-噻吨酮的合成

在200 mL的圆底烧瓶内依次加入1,2-环己二胺2a(14.9 mmol，1.7 g)、1,3-异苯并呋喃二酮2b(14.9 mmol，2.2 g)，对甲苯磺酸(14.9 mmol，2.8 g)、二甲苯(70 mL)搅拌反应4 h.待反应结束后抽滤，并用二甲苯和石油醚洗涤滤饼得白色固体.用饱和碳酸氢钠溶解固体，加入二氯甲烷溶液(60 mL)，搅拌过夜.用二氯甲烷萃取反应液，取有机相，干燥，得白色固体(偏黄褐色).用二氯甲烷溶解固体，并加入稀盐酸(1.2 mol/L)调节pH至酸性，生成大量白色固体.过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼后，抽干后再用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取，并干燥得到中间产物2c(1.3 g，35.5%产物).

将噻吨酮酸1d(2.0 mmol，500 mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2 mmol，391.5 mg)，1-羟基苯并三唑(2.0 mmol，276.8 mg)加入到50 mL的三颈烧瓶中，插上温度计.用二氯甲烷(5 mL)使它们溶解，并且冰浴降温至-5℃左右.然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加N,N-二异丙基二胺10 mL.期间再取邻苯二甲酸酐(1.9 mmol，500 mg)，用二氯甲烷(5 mL)溶解.待N,N-二异丙基二胺滴加完毕后，将刚刚溶解的中间产物2c在冰水浴下缓慢滴加至反应液中(缓慢滴加约30 min).待滴加完毕后，再取二氯甲烷(5 mL)于恒压滴液漏斗中再次滴加.滴加完毕后室温反应约6 h.反应完全后浓缩反应液，再用乙酸乙酯(EA)∶石油醚(PE)=1∶10的洗脱剂进行柱分离、干燥.取N-(2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)环己基)-9-氧代-9H-硫杂蒽-3-甲酰胺2d(0.4 mmol，200 mg)于50 mL圆底烧瓶中，加入乙醇溶液(5 mL)溶解.然后搅拌下滴加水合肼(0.8 mmol，38.85 g).接着进行冷凝回流，在95℃的油浴锅中进行反应.反应3 h左右，停止反应并冷却至室温.将反应液抽滤并取滤液，用甲醇(MeOH)∶二氯甲烷(DCM)=1∶10的洗脱剂进行柱分离.最后干燥得到最终产物N-(2-氨基环己基)-9-氧代-9H-噻吨并-3-羧酰胺2e(107 mg，73.5%产物).

噻吨酮酸1d：MS(ESI)m/z calcd for C14H8O3S(M-H)-= 255.0, found = 255.0；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ13.59(s, 1H), 8.51(dd,J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.44(d,J=6.8 Hz, 1H), 8.29(d,J=0.9 Hz, 1H), 8.00(dd,J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.73(m, 2H), 7.63-7.53(m, 1H).

4 N-(2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)环己基)-9-氧代-9H-硫杂蒽-3-甲酰胺2d：MS(ESI)m/z calcd for C28H22N2O4S(M-H)-= 481.1, found = 481.0；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.49(dd,J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.43(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.77(d ,J=2.5 Hz, 2H), 7.70(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 6.39(d,J=9.1 Hz, 1H), 4.80-4.68(m, 1H), 4.16(td,J=12.3, 3.9 Hz, 1H), 2.76-2.60(m, 1H), 2.26(dd, J =18.3, 8.5 Hz, 1H), 1.98-1.79(m, 3H), 1.60-1.36(m, 3H).

N-(2-氨基环己基)-9-氧代-9H-噻吨并-3-羧酰胺 2e：MS(ESI)m/z calcd for C20H20N2O2S(M-H)-= 353.45, found = 353.13；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.63(d,J=8.3 Hz, 1H), 8.49(m, 2H), 8.31(d,J=1.4 Hz, 1H), 8.00(dd,J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.61(m, 1H), 3.64(d,J=8.5 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.68(d,J=3.0 Hz, 2H), 1.26(m, 6H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ=179.57, 179.46, 165.94, 139.25, 137.69, 134.21, 130.68, 130.14, 130.10, 129.42, 128.05, 127.66, 126.72, 126.58, 55.55, 54.22, 33.72, 32.55, 25.64, 25.37.

2 结果与讨论

2.1 氨基保护试剂的选择

因为在底物1,2-环己二胺中存在两个胺基，在产物的设计中只需要一个胺基与羧酸进行缩合反应，因此需要对另一个胺基添加保护.常见的保护试剂有Cbz、Boc、Fmoc、Pht等.最终使用邻苯二甲酸酐即Pht来对1,2-环己二胺中其中的一个伯胺基进行保护，选用邻苯二甲酸酐有3个优势方面.第一，它保护基团单一，副产物生成较少；第二，它的位阻效应大，很难与1,2-环己二胺上的两个伯氨基同时反应，有效地保护了其中一个胺基；第三，最终的产物只需要用水合肼就能脱去邻苯二甲酸酐的保护.