老年男性阻塞性睡眠呼吸暂停患者不良心脑血管事件的发生风险

苏小凤，韩继明，刘霖，高莹卉，李建华，徐伟豪，赵力博，，王欢欢，陈开兵，林俊岭，仲琳，郭静静，王亚斌，钱小顺

(1延安大学医学院，陕西 延安 716000；中国人民解放军总医院第二医学中心：2呼吸与危重症医学科，5心血管内科，北京 100853； 3解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100853；4北京大学国际医院睡眠中心，北京 102206；6海南省军区海口离职干部休养所，海口 570100；7甘肃中医药大学附属医院，兰州 730000；8首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020；9北京大学人民医院呼吸内科，北京 100013)

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是心脑血管疾病的独立危险因素，其病理生理机制，包括胰岛素抵抗、氧化应激、交感神经激活、内皮功能障碍和炎症反应均与心脑血管疾病风险密切相关[1]。老年人的缺氧耐受性较强，适度的间歇性低氧反而可保护其心肌和脑血管的缺血性损伤[2]。成年女性OSA患者心血管预后差且脑卒中风险增加4倍,但老年女性心血管预后情况较好、脑卒中发生风险较前也明显下降[3]。OSA与脑卒中发生风险有关，却仅在青中年患者中表现明显，在老年人群，尤其是男性患者中其风险性仍未明确[4]。

OSA是老年患者最常见的睡眠呼吸障碍性疾病,老年慢性合并症具有隐匿性，易被临床忽视，随着医学公众教育的科学普及和国民健康素养水平的提高，OSA越来越受到社会的关注。因此，明确老年男性OSA患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和脑卒中的发生风险，积极预防和干预尤为重要。目前关于老年男性OSA患者MACE及脑卒中长期预后的数据较少，且研究人群多为单中心样本，难以综合反映总体OSA人群MACE和脑卒中的发生风险，因此本研究基于对多中心研究样本的随访调查，分析老年男性人群OSA的严重程度与MACE和脑卒中累积发生率的纵向关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2017年10月在解放军总医院、北京大学国际医院、北京大学人民医院、北京朝阳医院、解放军第960医院和甘肃中医药大学附属医院经多导睡眠监测(polysomnography, PSG)首诊为OSA的675例老年男性患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合OSA诊断，诊断标准参考《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》[5]；(3)愿意参与本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)肾脏疾病、嗜铬细胞瘤等引起的继发性高血压；(2)有心肌梗死史，合并冠心病、不稳定型心绞痛、心力衰竭、脑卒中；(3)恶性肿瘤。最终，纳入675例OSA患者进行数据分析。本研究已获得解放军总医院伦理委员会批准(伦理审批号：S2019-352-01)。

1.2 观察指标

记录患者的基线人口学特征、临床病史、睡眠参数及血液指标。采用澳大利亚Compumedics分析系统对患者进行整夜PSG，时间>7 h，监测参数包括脑电图、眼电图、腿动、体位、口鼻气流、胸腹式呼吸、打鼾情况、指间脉搏血氧饱和度等。监测数据自动分析后由专业睡眠技术人员手动校对、评分，并由睡眠医师进行审查，记录患者的总睡眠时间(total sleep time，TST)、呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、氧减指数(oxygen desaturation index，ODI)、平均氧饱和度(mean oxygen saturation，MSaO2)、最低氧饱和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)、SaO2<90%时间占总监测时间比例(percentage of the times for SaO2<90% in total monitoring time during overnight sleep，T90%)等。

本研究为多中心前瞻性队列研究，根据AHI将纳入的OSA患者分为轻度OSA组(对照组)(5.0 times/h≤AHI<15.0 times/h)、中度OSA组(15.0 times/h≤AHI<30.0 times/h)和重度OSA组(AHI≥30.0 times/h)，其中对照组155例，年龄67.0(64.0，73.0)岁；中度组197例，年龄65.5(62.0，72.0)岁；重度组323例，年龄65.0(62.0，69.0)岁。2名经过专业培训的人员每3个月对患者进行一次随访，随访形式包括电话随访和门诊随访，每次随访均对患者的临床症状、体征、心脑血管预后及其他疾病发生情况进行记录，随访终点事件为MACE(包括心血管死亡、心肌梗死、需住院的不稳定型心绞痛和需住院的心力衰竭)和脑卒中的发生率。随访对象的基线资料及随访结局的录入均经第三方专业人员进行质量控制和校对。随访过程中失访14人，未超过总随访例数的10%。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者临床特征比较

675例患者，年龄60～96岁，中位年龄66.0(62.0，71.0)岁。对照组中位AHI 为9.3(6.9，12.5)次/h，中度组为21.6(18.5，26.5)次/h；重度组为48.5(38.3，58.9)次/h。3组患者的年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、ODI、MSaO2、LSaO2、T90%及颈动脉粥样硬化发生情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者临床特征比较详见表1。

表1 3组患者临床特征比较

2.2 3组患者MACE和脑卒中发生率比较

Kaplan-Meier法生存分析结果显示，3组老年男性OSA患者脑卒中累积发生率比较，差异有统计学意义(Log rank test：P=0.011)。3组间生存曲线图存在部分交叉，进一步分层分析发现，年龄、BMI、高脂血症(Log rank test：P均>0.05)是潜在混杂因素。3组老年男性OSA患者组间MACE的累积发生率比较，差异无统计学意义(Log rank test：P=0.635；图1,图2)。

图1 Kaplan-Meier 生存曲线法评估MACE累计发生率

图2 Kaplan-Meier 生存曲线法评估脑卒中累计发生率

2.3 老年男性OSA严重程度与MACE和脑卒中的Cox回归分析

将老年男性OSA患者的MACE和脑卒中发生状况各自作为因变量，赋值1=发生,0=未发生,t=生存期。将OSA患者的AHI分组作为主要自变量，调节其他次要的混杂协变量，建立Cox比例风险回归模型。结果显示，与对照组相比，仅重度OSA组的脑卒中发生风险增加(HR=5.43,95%CI1.56～18.82,P<0.05)。年龄(HR=1.04,95%CI1.01～1.08,P<0.05)、颈动脉粥样硬化(HR=2.64,95%CI1.51～4.63,P<0.05)是老年男性OSA患者MACE发生风险的独立危险因素，但相比于对照组，中度和重度OSA组MACE的发生风险(HR=0.96,95%CI0.45～2.02；HR=1.07,95%CI0.43～2.65)差异均无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 Cox回归分析模型中不同OSA组MACE和脑卒中发生率

3 讨 论

OSA是老年男性患者最常见的一种临床诊断不足的睡眠呼吸障碍性疾病，其特征是睡眠期反复发作的上呼吸道阻塞，致夜间睡眠碎片化和机体间歇性缺氧。相关数据表明，大多数评估合并症对心脑血管疾病负担的临床研究未将OSA视为潜在的危险因素[6]。本研究结果显示，与对照组相比,重度OSA组老年男性人群的脑卒中发生风险增加；年龄和颈动脉粥样硬化是老年男性OSA患者MACE风险的独立危险因素，但在老年男性人群中，OSA的严重程度与MACE发生风险的增加无关。

OSA的严重程度与MACE和脑卒中的发生风险均显著相关[7]。夜间血压的加剧和动脉硬化引起的左心室后负荷增加及阻塞型呼吸暂停事件发作期间胸腔内压力的过大波动可间接导致心脏重塑和脑部血循环的中断。此外，OSA还可引起自主神经系统波动，典型表现为阻塞型呼吸暂停事件发生期副交感神经的激活增强以及阻塞型呼吸暂停事件发生后交感神经的兴奋而导致MACE或脑卒中发生[8]。年龄对大多数心脑血管结局预后(心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中和心律不齐)有影响，与年轻OSA患者相比，老年患者的气道更易塌陷但其呼吸困难程度却较低[9]。

OSA的严重程度还存在性别差异，男性体质量的增加往往比女性更集中，集中的脂肪分布影响肺容量。其次，男性的气道较女性长，女性的呼吸负荷反应却比男性好，因而男性更易发生咽部塌陷[10]。此外，人群的心脑血管疾病负担也存在性别差异，老年女性更易患脑血管疾病，但MACE发生风险降低[11]。

虽已证实，OSA与中青年男性的MACE风险增加相关,并可使脑卒中风险增加2倍，但尚不清楚它是否也是老年男性OSA患者的危险因素，特别是在心血管预后方面[4]。从生理学角度看，老年人对适度的间歇性缺氧具有较强的耐受性[12]；其次，机体的自我保护机制，过度的呼吸努力和(或)呼吸频率的加快，通过增加上呼吸道肌肉的活动而代偿气道狭窄，同时平衡机体的缺氧以减少MACE和脑卒中的发生风险。

当前，在冠心病或房颤患者中，关于OSA相关脑卒中发生风险的证据尚不足，现有研究表明，这些人群的脑卒中发生风险增加，但老年患者可能除外[4]。本研究发现，重度OSA是老年男性患者发生脑卒中事件的独立危险因素，但在老年男性人群中，OSA的严重程度与MACE发病率的增加没有任何关联。虽然Gottlieb等[13]研究结果表明，在40～70岁的男性中,OSA发生MACE的风险增加10%。但也有研究[14]证实，仅未经持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗的严重OSA与老年人的心血管死亡相关，轻中度OSA组与非OSA对照组相比未显示出任何差异。荟萃分析还显示，男性OSA患者仅心血管死亡发生率增加，缺血性心脏病等其他心血管风险未见明显变化；但随着AHI的增加，发生心血管事件的可能性增大，因该研究的样本人群不仅包括老年OSA患者，还包括中青年OSA[15]。以上研究表明，中度OSA的老年患者具有显著的生存优势，而重度OSA的老年患者也没有显示出过高的MACE及全因死亡率,因此老年OSA患者整体的生存优势反映了与呼吸暂停相关的心脏保护适应性途径的激活[2]，但该适应性保护机制可能无法在脑血管系统中形成。

本研究存在一定局限性：(1)平均43个月的中位随访期较短，终点结局事件可能未完全发生；(2)虽选取的是同一时间段的全样本，但最终纳入的符合标准的研究人群以60～75岁的年轻老年人居多，未能完全排除可能的选择性偏倚。然而，这些局限并不能否定本研究的价值。

综上所述，仅经PSG确诊的重度老年男性OSA患者是脑卒中事件发生风险的高危人群，而OSA的严重程度与MACE的发生无相关性，但年龄和颈动脉粥样硬化是老年男性OSA患者MACE发生风险增加的潜在因素。因此，调节体内血脂水平，有效治疗老年男性OSA患者合并的颈动脉粥样硬化，可能更有益于患者整体心脑血管系统的健康。