中年女性脑卒中的危险因素分析及诊断模型的建立与验证

徐 铖，史 俊，陈 科

0 引 言

脑卒中是一种急性脑血管疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占所有患者的60%以上。根据世界卫生组织(WHO)的数据，脑卒中每年约造成全球六百万人死亡，是仅次于缺血性心脏病的第二大健康杀手[1]。卒中的发病机制复杂，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点。早诊断、早治疗对提高患者生存率、改善患者的预后具有重要意义。目前脑卒中的诊断主要依赖影像学手段，但各级医疗条件限制及影像学变化较病情滞后在一定程度上影响了卒中的诊疗[2]。探索简单、有效的方法协助早期诊断及治疗具有一定的临床价值。

与男性相比，中年女性卒中的发病率上升与年龄的相关性更强。有研究表明：绝经后女性脑卒中的发病率明显上升并显著高于男性，可能与雌激素保护作用的丧失有关[3]。45岁前行子宫切除术的女性，患脑卒中的风险显著增加[4]。除激素因素外，血脂异常被认为是脑卒中发生的重要独立危险因素。他汀类药物能够降低动脉粥样硬化或其他高危患者的脑卒中风险。氧化型低密度脂蛋白水平(oxLDL)升高可独立预测轻度卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者的复发性卒中[5]。此外，有文献报道血清脂蛋白a(Lpa)水平升高不仅是脑卒中发生的危险因素，同时与部分亚型患者的认知功能障碍密切相关[6]。本研究重点分析激素与血脂变化，结合美国妇女健康研究(the Study of Women′s Health Across the Nation, SWAN)公共数据库和本院的数据对中年女性脑卒中发生的危险因素进行探索，建立中年女性脑卒中的诊断模型并加以验证。

1 资料与方法

1.1 研究设计和研究对象本研究包括探索性分析和验证性分析两个部分，对女性患者脑卒中的危险因素进行评估分析。在探索性分析部分，回顾性收集SWAN数据库中的相关资料，该数据库的样本纳入7个医学中心的42～52岁女性参与者。纳入标准主要包括：①子宫完整，卵巢至少保存一侧；②前3个月内无性激素使用史；③目前不处于孕期或哺乳期。排除临床资料不全者，最终纳入1855例。根据问卷调查结果，将有脑卒中病史的研究对象纳入卒中组(n=37)，其他研究对象纳入对照组(n=1818)。在验证性分析部分，回顾性分析2019-2020年在我院就诊的女性脑卒中患者74例及87例非卒中人群对照女性的临床资料，年龄42～48岁，中位数为46岁。纳入标准与探索性分析部分一致，对第一部分发现的危险因素进行验证。

1.2 血清学指标检测与临床资料收集各研究中心收集的血液标本均为空腹12 h后采取，抽血后离心取血清。采用免疫透射比浊法、过氧化酶法等检测血脂水平、激素水平等。在探索性分析部分，主要收集的指标包括年龄、体重指数(body mass index，BMI)、脱氢表雄酮、雌二醇(E2)、性激素结合球蛋白、睾酮、促甲状腺激素、纤维蛋白原、脂蛋白a(LPa)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、载脂蛋白A1(Apo A1)、载脂蛋白B(ApoB)、C-反应蛋白(CRP)。以上资料均来自于SWAN数据库。验证性分析阶段，收集患者的临床资料主要为探索性分析部分得到的卒中相关因素。

1.3 统计学分析采用SPSS 25.0软件和R语言(4.1.0)进行统计学分析。计量资料采用中位数和四分位数间距表示，根据正态性检验和方差齐性检验结果采用t检验或Mann-Whitney U检验，计数资料采用频数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归分析与脑卒中独立相关的变量，并建立多参数模型。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积(area under curve，AUC)评价各指标及诊断模型对脑卒中的诊断价值，根据约登指数确定最佳截断值(cut-off value)并计算敏感性、特异性等指标。所有P值均为双侧，P≤0.05时认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基于SWAN数据库资料的中年女性脑卒中相关危险因素分析在探索性分析阶段，通过对数据库提取的女性卒中患者与对照人群的临床资料比较发现，卒中组BMI、PAI-1、t-PA、ApoB和CRP的水平高于对照组(P<0.05)，而雌二醇的水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。进一步采用多因素logistic回归分析上述指标与卒中发生的相关性，结果提示BMI、雌二醇、ApoB和CRP与中年女性的卒中发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表1 卒中组和对照组临床资料的比较分析

a:体重指数;b:雌二醇;c:载脂蛋白B;d:C-反应蛋白;e:EBELC模型图1 单个指标和BELC模型诊断脑卒中的ROC曲线

表2 卒中相关变量的多因素logistic回归分析

2.2 中年女性脑卒中多参数诊断模型的建立与诊断价值分析为提高诊断效能，采用多因素回归法建立基于BMI、雌二醇(E2)、ApoB和CRP四个指标的卒中诊断模型，将其定义为BELC模型，计算公式为BELC=0.095×BMI-0.011×E2+0.017×ApoB+0.096×CRP-7.833。单因素Logistic回归模型分析显示，卒中组患者的BELC模型得分为-3.17(95%CI：-4.23～-2.06)，对照组的BELC模型得分为-4.43(95%CI：-5.05～-3.68)，2组间模型得分差异有统计学意义(P<0.001)。通过受试者操作特征曲线(ROC)分析，BELC模型对应的ROC曲线下面积(AUC)为0.734(95%CI：0.635～0.832)，敏感性为72.2%，特异性为77.8%。而BMI、雌二醇、ApoB及CRP单个指标对应的AUC均低于0.7，小于BELC模型(P<0.05)，提示BELC模型的诊断效力明显优于单个指标。见图1。

2.3 BELC模型对中年女性脑卒中诊断价值的验证性分析在回顾性收集的用于验证性分析的研究对象中，卒中组(n=74)与对照组(n=87)在BMI、雌二醇、ApoB、CRP水平及BELC模型得分的差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。卒中患者的BELC模型得分显著高于对照组(P<0.001)，见图2a；BELC模型在验证性分析数据集对应的AUC为0.710(95%CI为0.630～0.791)，表明在验证数据中，该模型依然具有较高的诊断效力，见图2b。

表3 验证数据中卒中组和对照组相关临床指标的比较分析

a:模型得分比较;b:诊断效力图2 验证数据中BELC模型评价

3 讨 论

脑卒中是全球致残和死亡的主要原因之一，近年来我国卒中的发病率呈持续上升趋势，带来沉重的社会负担[7]。本研究发现BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平与中年女性脑卒中的发生密切相关。BMI是常用的描述身体脂肪积累状态的指标，综合考虑身高和体重两项因素，在评价机体因超重而面临高血压、糖尿病等风险时较单纯测量体重更加准确。大量研究认为超重和肥胖等营养代谢异常是脑卒中的危险因素[8]。

血管的粥样硬化、狭窄是卒中发生的关键因素之一。脂代谢异常不仅参与了动脉粥样硬化的发生，也促进了易损斑块的形成，因此，血脂及脂蛋白相关检测指标异常对脑卒中的诊断及预后判断具有重要价值[9]。在一项随访5年多、纳入8500名40岁以上中国人的前瞻性队列研究中，血脂水平的异常是成年人卒中的独立风险因素[10]。ApoB是低密度脂蛋白(LDL)的主要结构蛋白，约90%～95%的ApoB存在于LDL中，且其检测不受进食因素的影响。近年来ApoB与心脑血管疾病的关系越来越受到重视，除诊断价值外，也将其列为动脉粥样硬化的潜在干预靶点[11]。除ApoB外，ApoB与ApoA1的比值(ApoB/ApoA1)升高也与心血管不良事件的发生密切相关[12]。作为肝产生的急性时相反应蛋白，CRP可刺激多种细胞因子分泌，损伤血管内皮，促进斑块形成。CRP水平的升高可能加重炎症损伤程度，从而促进卒中的发生[13]。

雌二醇是最重要的雌激素，除与生殖发育有关外，雌激素在神经系统发育中也具有重要作用。同时，雌激素还有维持血管平滑肌和内皮细胞功能、抗血小板聚集及调节脂质代谢等功能，与心脑血管疾病密切相关[14]。女性绝经后雌激素水平特别是雌二醇水平迅速下降，且绝经后女性的代谢异常的发生也与雌激素水平的下降直接相关，因此，雌激素保护作用的缺乏与代谢异常可能共同促进了围绝经期女性脑卒中的发生[15]。而在绝经后女性卒中患者中常存在严重的激素失调、脂代谢异常及炎性反应[16]。此外，绝经后女性雌二醇的降低幅度也与卒中的严重程度呈正相关[17]。在雌激素替代治疗相关研究中，尽管在动物模型上雌激素对缺血性损伤具有一定的神经保护作用，但部分临床研究得出相反的结论，这可能与激素替代治疗的类型、剂量和时间窗有关，还需进一步深入研究[18]。

综上，BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平与中年女性脑卒中的发生密切相关，综合以上指标构建的多参数模型能够有效诊断脑卒中的发生，对临床医师的诊疗提供一定的帮助。同时，对围绝经期女性卒中的预防与治疗，需要从体质指数、激素、代谢、炎症等多方面开展，以降低卒中的发生率，改善患者的预后。