艾曲波帕联合激素治疗成人原发免疫性血小板减少症有效性及安全性分析

张义霞，蔡亚云，周敏

1.南京市溧水区人民医院（东南大学附属中大医院溧水分院)血液科，江苏南京 211200；2.如皋市人民医院血液科，江苏南通 226300；3.常熟市第一人民医院（苏州大学附属常熟医院）血液科，江苏苏州 215500

成人原发免疫性血小板减少症（ITP）为一种获得性自身免疫性疾病，主要为免疫介导引发该病，血小板减少为其主要特征，临床主要表现为皮肤紫癜、黏膜出血等[1]。 激素是治疗ITP 的一线治疗，有效率可达70.00%以上，但疗程较长，存在血压升高、水钠潴留等不良反应，且停药后容易复发，多数患者需行二线治疗[2]。 艾曲波帕为一种促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs），可刺激巨核细胞分化成熟，升高血小板计数，还具有免疫调节作用，对改善机体免疫功能有积极作用[3]。 该研究对2018 年1月—2021 年7 月收治的42 例成人ITP 患者应用艾曲波帕联合激素治疗，旨在评价其有效性及安全性。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南京市溧水区人民医院收治的84 例成人原发免疫性血小板减少症患者为研究对象， 根据治疗方案分为观察组及对照组，各42 例。观察组男24 例，女18 例；年龄30～82 岁， 平均 （56.15±3.08） 岁； 病程1～9 年， 平均（5.01±1.27）年；血小板 计 数（8～15）×109/L，平均（10.03±0.25）×109/L；体质量43～81 kg，平均（62.78±3.18）kg。 对照组男25 例，女17 例；年龄31～81 岁，平均（56.23±3.17）岁；病程1.5～9 年，平均（5.08±1.32）年；血小板计数（8.5～15.5）×109/L，平均（10.15±0.28）×109/L；体质量44～82 kg，平均（62.91±3.27）kg。 两组一般资料对比， 差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：均符合《成人原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》[4]中ITP 诊断；年龄＞18 岁；血小板（PLT）＜30×109/L；均签订知情同意书。排除标准：继发性ITP 者；妊娠期、哺乳期女性；合并心、肝、肾、肺等器官异常者；合并HIV 感染、慢性乙型肝炎者；合并恶性肿瘤者；遗传性凝血功能障碍者；精神、智力等功能障碍者；过敏体质者。

1.3 方法

对照组应用激素治疗， 第1～4 天给予地塞米松注射液（国药准字H37021969，规格：1 mL:5 mg，包装规格：1 mL:5 mg×10 支）40 mg 溶入生理盐水250 mL，实施静脉滴注；第5 天开始给予泼尼松（国药准字H41021039，规格5 mg×100 s）口服，初始剂量为1 mg/（kg·d），分次口服，病情稳定后减至最小维持剂量（＜15 mg/d），持续治疗4 周。

观察组在上述基础上联合艾曲波帕 （批准文号H20170387，规格：25 mg×28 片）治疗，给予艾曲波帕50 mg/d 口服， 若用药1 周后无效可酌情增加用药剂量，每日增加至75 mg，PLT＞100×109/L 时适当减少药物剂量；若PLT＞400×109/L 中断治疗， 待PLT＜100×109/L 时以较低剂量恢复治疗，持续治疗4 周。

1.4 观察指标

于疗程结束后评价两组疗效，完全缓解[5]：治疗后PLT≥100×109/L，且无出血症状；有效：PLT≥30×109/L，且较基础值升高2 倍以上，无出血症状；无效：PLT＜30×109/L，或有出血表现[5]。 对两组行血常规检查，记录两组治疗前、治疗后1、2、3、4 周血小板计数。 于治疗前、治疗4 周后抽取两组空腹静脉血5 mL 置入EDTA-K2 抗凝管内， 轻轻上下颠倒混匀后，应用EPICS XL 型流式细胞仪对两组外周血CD3+、CD4+、CD8+水平进行检测。 记录两组治疗期间发热、乏力、血压升高、血糖升高、肥胖、消化道溃疡等不良反应发生情况。 对两组进行为期12 个月的随访，记录两组复发情况，以PLT＜30×109/L、有出血症状定义为复发。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（±s）表示，进行t 检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为95.24%，较对照组78.57%高,差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups of patients [n(%)]

2.2 两组血小板计数比较

治疗前，两组血小板计数差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、2、3、4 周，观察组血小板计数较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血小板计数比较[（±s），×109/L]Table 2 Comparison of platelet count between the two groups of patients [（±s），×109/L]

表2 两组患者血小板计数比较[（±s），×109/L]Table 2 Comparison of platelet count between the two groups of patients [（±s），×109/L]

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别治疗前治疗后1 周治疗后2 周治疗后3 周 治疗后4 周观察组（n=42）对照组（n=42）t 值P 值10.03±0.25 10.05±0.28 0.345 0.731（15.32±1.03）*（12.81±0.68）*13.180＜0.001（21.35±2.78）*（16.85±1.63）*9.050＜0.001（35.78±4.12）*（29.86±2.37）*8.072＜0.001（58.14±6.78）*（42.69±4.03）*12.695＜0.001

2.3 两组免疫功能比较

治疗前， 两组CD3+、CD4+、CD8+水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组各指标值较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者免疫功能比较[（±s），%]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of patients [（±s），%]

表3 两组患者免疫功能比较[（±s），%]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of patients [（±s），%]

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别CD3+治疗前 治疗后CD4+治疗前 治疗后CD8+治疗前 治疗后观察组（n=42）对照组（n=42）t 值P 值52.13±1.58 52.21±1.69 0.224 0.823（63.79±3.54）*（58.45±2.13）*8.377＜0.001 31.17±1.32 31.25±1.39 0.270 0.788（40.32±3.14）*（35.78±2.45）*7.344＜0.001 23.65±1.07 23.72±1.15 0.289 0.774（31.25±2.78）*（26.18±1.63）*10.196＜0.001

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为11.90%， 与对照组7.14%相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]Table 4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups of patients [n(%)]

2.5 两组复发率比较

观察组复发率为2.38%（1/42），明显较对照组19.05%（8/42）低，差异有统计学意义（χ2=4.480，P=0.034）。

3 讨论

ITP 为液体及细胞免疫介导的PLT 过度破坏及生成不足而导致PLT 减少的一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特点为外周PLT 显著减少，且伴骨髓巨核细胞成熟障碍[6]。ITP 发病机制较为复杂，目前临床认为该病发病机制可能与T 细胞功能异常、 自身免疫耐受破坏、B 细胞功能亢进等因素相关[7]。药物为治疗ITP 的主要手段，采取何种药物治疗方案既能恢复血小板正常水平又能减少药物不良反应为临床热门研究。

临床对ITP 治疗的传统观念为快速增加PLT，降低患者出血风险，但忽略了作用持久性、安全性等方面[8]。 故今后对ITP 治疗的二线方案要求既能获取及时疗效，还需维持作用持久性，在此基础上还应重视用药安全性，最大程度减少不良反应。 基于ITP 的发病机制，越来越多学者提出多靶点联合治疗方案， 一方面调节抑制ITP 异常免疫；另一方面刺激巨核细胞增殖，促使生成血小板，恢复PLT水平，达到治疗目的[9]。

人丙种球蛋白、糖皮质激素均为临床治疗ITP 常用的一线药，前者可封闭巨噬细胞受体，抑制其吞噬并结合血小板，并在PLT 表面形成保护膜，阻止血浆内体或免疫复合物与PLT 结合，从而抑制自身PLT 抗体产生[10]。 但该药蛋白价格高昂，且血液制品存在安全隐患，难以成为ITP的首选治疗方法。 糖皮质激素作用机制为抑制巨噬细胞受体，减少抗体被PLT 的吞噬作用，还可抑制粒细胞对抗体包被PLT 的粘附及吞噬， 抑制B 细胞转化为浆细胞，可使毛细血管通透性下降，阻止PLT 抗体生成，提高PLT 水平，降低出血性疾病发生风险[11-12]。泼尼松为临床常见的一种糖皮质激素，近年来逐渐用于ITP 治疗中，可通过抑制自身PLT 抗体生成，还可抑制单核巨噬细胞破坏PLT，从而改善PLT 水平，达到治疗目的[13]。 但单药应用难以达到理想效果，且长时间应用可出现较多不良反应，容易降低患者治疗依从性，影响临床治疗效果，故临床多主张与其他药物联合应用。

促血小板生成素（TPO）及其受体激动剂为针对ITP患者PLT 障碍的靶向治疗， 通过外源性补充TPO 可有效改善PLT 水平[14]。 艾曲波帕为二代TPO-RAs，可刺激巨核细胞分化成熟，生成PLT，从而提高外周PLT 水平[15]。有研究表示，该药可使B 细胞、调节性T 细胞数量增多，并释放大量转化生长因子β，减少TNF-α 分泌，从而改善机体免疫调节功能，在成人ITP 中作用逐渐受到认可[16]。 艾曲波帕联合激素治疗ITP 既能刺激巨核细胞生成血小板，还可调节机体免疫功能，促使PLT 水平恢复正常。

张彦平等[17]研究结果显示，观察组治疗6 个月时总有效率为86.67%，明显较对照组73.33%高。 该次研究结果显示，观察组总有效率为95.24%，明显较对照组78.57%高（P＜0.05），与张彦平等研究结果基本一致。 提示艾曲波帕联合激素在ITP 治疗中应用价值较高， 可提高临床疗效。 该研究中，观察组治疗后血小板计数较对照组高（P＜0.05），提示上述药物联用可有效减少PLT 破坏，促使PLT水平恢复正常。 有研究表示，多种免疫异常可能参与ITP免疫反应，使调节T 淋巴细胞的活性受损，最终导致PLT、巨核细胞受到免疫攻击[18]。 除B 细胞产生自身抗体外，调节性T 细胞也是导致PLT 抗原免疫耐受性受损的另一重要原因，其中CD4+、CD3+调节性T 细胞最为典型，此类T细胞可直接溶解血小板， 促使血小板破坏减少进一步加重。该次研究结果显示，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD8+水平均较对照组高（P＜0.05），提示上述药物联用可有效改善机体免疫调节功能。 分析原因为艾曲波帕可通过恢复Treg、调节性B 淋巴细胞活性减少PLT 破坏，从而减轻对血小板的自身免疫反应。 该研究中，两组不良反应发生率相近（P＞0.05），观察组复发率较对照组低（P＜0.05），提示上述两种药物联用不会显著增加不良反应， 且可降低疾病复发率。

综上所述，艾曲波帕联合激素在成人原发性ITP 治疗中疗效确切，可增加患者血小板计数，调节免疫功能，还可预防疾病复发，且不良反应增加较少，值得应用。