罕见胶原Ⅲ型肾病1例报道并文献复习

郑平梅，张 莉

[1.贵州医科大学临床学院,贵州 贵阳 550000;2.贵州医科大学附属医院老年病科(综合病房),贵州 贵阳 550000]

胶原Ⅲ型肾病，又名胶原纤维性肾小球病(CG)或Ⅲ型胶原肾小球疾病，是一种临床上罕见的肾小球疾病，该病在1979年由日本学者ARAKAWA等[1]首次报道，后经免疫组织化学技术证实该胶原为Ⅲ型胶原，于1991年被正式命名为Ⅲ型胶原肾小球疾病[2]，1995年世界卫生组织在肾小球疾病分类中列入了CG。该病在世界各地均有发现，但绝大多数为散发，偶见家系报道，至今国内外病例报道数仍不足百例，仍属于世界范围的一种罕见疾病。

1 临床资料

患者，女，57岁，因“反复双下肢水肿7+年，再发加重1+个月”入院。既往有8+年“高血压病”病史，2+年前曾行“子宫息肉切除术”，有输血史。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏98次/分，呼吸20次/分，血压129/84 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发育正常,营养中等，精神差，贫血貌，颜面部无水肿，口唇无发绀，咽稍红，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心界不大，心率98次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹丰软，全腹无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分。双下肢中度凹陷性水肿。血常规：红细胞计数 2.69×1012L-1，血红蛋白 81.00 g/L，血小板计数 450.00×109L-1。尿液检查：24 h尿蛋白定量 2 679.00 mg/24 h；尿常规：白细胞(沉渣) 12.00个/μL，尿蛋白 3+；尿-微量白蛋白3 222.5 mg/L。生化检查：尿素 8.9 mmol/L，葡萄糖 6.87 mmol/L，尿酸 512.80 μmol/L，肌酐143.70 μmol/L，清蛋白25.11 g/L，甘油三酯 1.90 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.96 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 4.45 mmol/L。免疫球蛋白补体：IgG 8.970 g/L，IgM 0.609 g/L；淋巴细胞绝对计数：CD19 38个/μL；血清铁、叶酸、维生素B12、网织红细胞计数、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、直接抗人球蛋白实验、免疫固定电泳、κ轻链、乙肝两对半、输血前三项均未见异常。肾血管B超：右肾长92 mm，厚41 mm，左肾长94 mm，厚47 mm，轮廓模糊，实质回声增强不均，皮髓质分界不清，集合系统回声紊乱，未见明显分离及强回声团。CDFI：血流树稀疏；双侧输尿管未见扩张，提示：(1)符合肾功能衰竭声像；(2)双肾各级动脉血流速度减慢，阻力指数正常。腹部CT：双侧肾前筋膜稍增厚，右肾周围见少许条索状及结节状密度增高影。完善病理学检查，电镜检查：可见12个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变形，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管袢部分受压；肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生；基底膜节段性增厚，厚度300～700 nm，节段性皱缩，脏层上皮细胞足突弥漫融合，系膜区未见电子致密物沉积，系膜区及基底膜区内侧可见大量规律排列有横纹的Ⅲ型胶原纤维(图1)，肾间质淋巴细胞、单个核细胞浸润伴胶原纤维增生。

A.毛细血管内皮细胞明显空泡变形，肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，基底膜节段性增厚、皱缩；B.系膜区及基底膜区内侧见大量规律排列有横纹的Ⅲ型胶原纤维。

光镜检查：送检肾穿刺组织可见12个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质中-重度增生，呈结节性改变，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积，肾小球毛细血管袢分叶状，毛细血管腔狭窄、闭塞，基底膜增厚，可见节段性系膜插入及双轨形成，未见血管瘤样扩张及“睫毛样”结构，未见钉突样结构，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成；肾小管上皮细胞颗粒变性，可见少量蛋白管型，少数肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，灶状萎缩，肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，内膜纤维组织增生，管腔狭窄，未见红染无结构样物沉积(图2)。免疫荧光检查：12个肾小球，IgG(-)、IgA(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(+/-)、kappa(-)、lambda(-)、AA(-)(图3)；肾小球弥漫Ⅲ型胶原，强度与间质胶原大致相当。

A.肾小球毛细血管袢分叶状，毛细血管腔狭窄、闭塞，基底膜增厚，可见节段性系膜插入及双轨形成(PAS染色，200×)；B.肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，内膜纤维组织增生，管腔狭窄(HE染色，100×)。

图3 免疫荧光石蜡切片 IgM(+)

入院考虑诊断为肾病综合征、原发性高血压。对症予黄葵胶囊2 g，口服，每天3次；护肾：地黄叶总苷胶囊0.4 g，口服，每天3次；降尿蛋白：非洛地平缓释片5 mg，口服，每天2次；盐酸特拉唑嗪片4 mg，口服，每天睡前1次，控制血压。经治疗后患者双下肢水肿情况逐渐缓解，复查24 h尿蛋白定量：尿总量(24 h) 800.00 mL，尿总蛋白(24 h) 1 874.00 mg/24 h；生化检查：尿素8.00 mmol/L，尿酸447.00 μmol/L，肌酐(酶法) 150.00 μmol/L；总蛋白53.10 g/L，清蛋白24.50 g/L，估算肾小球滤过率(eGFR)32.997 mL/min；内生肌酐清除率28.174 mL/min。

2 讨 论

胶原Ⅲ型肾病目前仍是世界范围内的罕见疾病，对于胶原Ⅲ型肾病的病因及发病机制，在1995年国外就有学者提出部分病例与遗传性H因子缺乏有关[3]，后在1999年YASUDA等[4]推测是由位于2号染色体长臂(2q24.3-2q31)的编码Ⅲ型胶原蛋白α1(COL3α1)基因突变所致，因国外的研究发现报道病例多为儿童，其中一些有明确家族史，国外大部分学者比较认同胶原Ⅲ型肾病为常染色体隐性遗传性疾病[5-6]。但在我国，发病者几乎均为中年人，罕见家系，且临床病例中未发现H因子缺乏导致的相关实验室指标变化[7-10]。

胶原Ⅲ型肾病大多表现为肾病综合征的临床症状，其中以水肿和蛋白尿为最常见的临床表现，但高血压也是其突出的临床表现。蛋白尿可持续存在,也可间歇性发生，在胶原Ⅲ型肾病患者中，多数早期肾功能多正常或仅有轻度血肌酐(SCr)升高,随着疾病进展,肾功能出现进行性减退,有的患者3年内即进展为终末期肾衰[11]。

鉴别诊断：(1)甲-髌综合征，临床除存在指甲-髌骨发育异常外,电子显微镜下常见基膜不规则增厚,伴明显的透亮区,异常的胶原纤维见于致密层和内疏松层,系膜区少见且无系膜基质插入至内皮下,相反胶原Ⅲ型肾病患者无指甲-髌骨发育异常,系膜区、内皮下(内疏松层)增宽[12-14],且见胶原纤维。(2)膜增生性肾炎，其特点是高度增生的肾脏固有细胞，系膜区增宽基质增多,并插入至内皮下,系膜细胞增生明显,毛细血管袢内皮下较多电子致密物,免疫荧光检查也有助于鉴别[10]。该病临床表现及光镜病理表现多样，易与其他疾病混淆，确诊该病的关键在于电子显微镜及免疫组织化学染色的特征性病理改变[15]。

对于胶原Ⅲ型肾病的治疗，国内外学者曾尝试过激素、免疫抑制、控制血压、调脂等治疗，但效果均欠佳[11,16]，患者肾病综合征症状无明显缓解，仅监测肾功能有所好转，但最终均在数年内进展为终末期肾病，目前临床上尚无特效治疗方法。

该例患者为中年女性，病程已有7年余,家族中无类似疾病或其他遗传性疾病病史，无补体降低，其子女体健，仍不支持遗传性疾病的推测，但查阅国内诊断的32例胶原Ⅲ型肾病病例，其中有一半以上患者在发现本疾病时便已患有高血压，或同时发现高血压[16]。本次报道的病例在出现下肢水肿前已经诊断为高血压，与以往的发现相同，可能提示高血压与胶原Ⅲ型肾病的发病存在某种共同危险因素，或高血压状态下患者可能患胶原Ⅲ型肾病的风险较血压正常者升高。患者临床表现为反复双下肢水肿，低蛋白血症、高脂血症等肾病综合征表现，治疗后下肢水肿情况无明显改善，最终经送检肾脏病理学检查，在电子显微镜下可见基底膜内疏松层和系膜区大量弥漫沉积的胶原，呈束状分布，结合免疫组织化学染色进行确诊。入院后查尿蛋白定量为2 679.00 mg/24 h，肌酐143.70 μmol/L，轻度升高，相较于其他病例，进展较为缓慢，可能与病程早期使用激素及期间使用护肾药物等治疗有关。目前临床上对于该病的病因、诊断及治疗尚缺乏大量研究。对于肾病综合征患者或不明原因的蛋白尿、高血压、进行性肾功能减退的患者，临床上应早期行肾穿刺病理检查，以便明确诊断，治疗中可尝试加用护肾药物，以期改善症状，延缓病情进展。