免疫检查点抑制剂联合疗法治疗小细胞肺癌的疗效与安全性的meta分析

万 秋，王 敏，唐莉歆

(重庆市公共卫生医疗救治中心，重庆 400030)

目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌，而小细胞肺癌(SCLC)作为高侵袭性神经内分泌肿瘤，在肺癌中占10%～20%[1]，其特点是恶性程度高、侵袭性很高、病情进展快、易转移扩散。更加棘手的是65%～70%的患者在确诊时已经处于广泛期，失去了手术根治的机会。研究表明，广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的预后普遍较差，中位生存期常不超过1、2年生存率不超过5%[2]。

铂类药物联用依托泊苷在30余年前被确立为ES-SCLC的一线标准治疗方案，其一线地位始终未被撼动。快速发展的免疫疗法给SCLC的治疗带来了新曙光和新希望。单一方式治疗SCLC较为困难，并且容易发生耐药现象，患者常常要承受单药大剂量带来的相关严重不良反应[3]。然而，免疫检查点抑制剂(ICI)对肿瘤细胞逃避免疫监视和识别有抑制作用，近年来其在治疗SCLC方面已经显示了较好的效果，同时安全性高，已经成为SCLC治疗最具前景的干预方式[4-5]。

近期几项大型临床试验的完成，使得ICI联合疗法在SCLC治疗中的疗效和安全性亟须重新评估。同时，很少有研究全面的评价和总结免疫联合疗法治疗SCLC的有效性与安全性证据。因此，本研究采用系统评价与meta分析的方法对已发表的随机对照试验(RCT)研究进行系统汇总，从而全面地评估ICI联合疗法在SCLC治疗中的疗效和安全性，以期为SCLC的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1检索策略 以“durvalumab”“atezolizumab”“nivolumab”“pembrolizumab”“tremelimumab”“ipilimumab”“immune checkpoint”“small-cell lung cancer”“SCLC”“lung cancer”为检索词检索PubMed、ASCO Abstract、EMBase和Cochrane Library数据库；以“免疫检查点抑制剂”“抗程序性死亡分子1”“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4”“小细胞肺癌”为检索词检索中国知网、维普、万方等中文数据库。检索时间为 2013年1月至2020 年12月。

1.1.2纳入和排除标准 纳入标准：(1)Ⅱ～Ⅲ期RCT；(2)经病理学或细胞学检查确诊的SCLC患者；(3)采用双重ICI或ICI联合放化疗为治疗组，单独使用ICI或单独使用放化疗为对照组；(4)结局指标为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、≥3级不良反应。排除标准：(1)未涉及目标结局指标的研究；(2)重复研究；(3)研究中数据报告不足，无法提取数据进行meta分析的文献。由2位研究者按照前述纳入与排除标准独立地完成文献筛选，筛选结果经交叉核对达成一致，任何分歧通过讨论达成共识。

1.2数据提取及质量评估 由2位研究员使用统一的数据提取表独立地提取相关信息，提取的内容包括文献题目、第一作者、发表年份、RCT的分期、期刊名称、试验设计的一般特征及相关结局数据等。采用改良版Jadad表对纳入文章进行质量评估。

1.3统计学处理 使用RevMan5.3软件进行统计分析，时间事件数据PFS和OS报告为HR值及其95%置信区间(95%CI)，二分类变量ORR和≥3级不良反应分别报告为RD值和RR值及其95%CI。使用I2统计量评估纳入研究间的异质性。若无明显的统计学异质性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型；存在明显的异质性(I2≥50%，P<0.1)时，则利用亚组分析或敏感性分析探索可能的异质性来源。研究间异质性特别大则采用定性描述分析。漏斗图用来分析发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果、纳入研究的基本特征与质量评价结果 初检共获取相关文献258篇，剔除重复记录后获得197篇文献，阅读题目及摘要后获得13篇文献，最终纳入5篇文献进行meta分析，文献筛选流程见图1。5篇RCTs中2篇为Ⅱ期试验、3篇为Ⅲ期试验，共纳入2 508例患者，年龄18～87岁，所有患者均为SCLC患者，并接受ICI治疗，干预组样本量为1 352例，对照组样本量为1 156例，干预组所有患者使用ICI联合疗法，对照组使用化疗或单一ICI治疗。所有RCTs改良版Jadad量表评分在4～7分，说明纳入文献的质量均较高，纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的一般情况

图1 文献筛选流程及结果

2.2Meta分析结果

2.2.1PFS 5项研究均报告了ICI联合疗法治疗SCLC的PFS，纳入研究间无明显的统计学异质性(I2=10%,P=0.35)，采用固定效应模型进行meta分析，结果表明治疗组与对照组患者PFS比较，差异有统计学意义(HR=0.86，95%CI0.79～0.93，P=0.000 4)。

2.2.2OS 5项研究均报告了ICI联合疗法治疗SCLC的OS，纳入的研究间有明显的统计学异质性(I2=50%，P=0.09)，采用随机效应模型进行meta分析，结果表明2组患者间的OS比较，差异有统计学意义(HR=0.85，95%CI0.74～0.99，P=0.04)。

2.2.3ORR 5项研究均报告了ICI联合疗法治疗SCLC的ORR，纳入的研究间具有明显的统计学异质性(I2=58%，P=0.05)，采用随机效应模型进行meta分析，结果表明2组患者间ORR比较，差异无统计学意义(RD=0.03，95%CI-0.03～0.10，P=0.05)。

2.2.4≥3级不良反应 在常见的≥3 级不良反应中，治疗组中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血的发生率均低于对照组，腹泻、食欲下降、疲劳、皮疹、肝功能受损的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义(RR=0.82，95%CI0.72～0.93，P=0.003；RR=0.68，95%CI0.46～1.00，P=0.045；RR=0.61，95%CI0.47～0.80，P=0.000 3；RR=0.79，95%CI0.62～1.00，P=0.005；RR=3.95，95%CI2.21～7.04，P<0.000 01；RR=3.66，95%CI1.23～10.90，P=0.02；RR=2.39，95%CI1.27～4.51，P=0.007；RR=8.61，95%CI1.67～44.35，P=0.01；RR=11.11，95%CI2.86～43.17，P=0.000 5)。而恶心、脱发与对照组相比差异无统计学意义(RR=0.54，95%CI0.26～1.14，P=0.11；RR=1.00，95%CI0.23～4.38，P=1.00)，见表2。

表2 ≥3 级不良反应发生率的 meta 分析结果

2.2.5敏感性分析与发表偏倚分析 OS、ORR结局的研究间存在异质性，但由于纳入研究少而未进行亚组分析，故利用敏感性分析以评估单个研究的影响。在依次排除每一项研究后异质性未发生改变，表明合并结果的稳健性较好。因纳入本meta研究文献数量小于10篇，因此不排除发表偏倚的可能性。漏斗图见图2、3。

图2 OS的漏斗图

图3 ORR的漏斗图

3 讨 论

目前SCLC的治疗方法主要包括外科手术、放化疗、靶向疗法等。尽管SCLC对含铂的化疗方案敏感，有良好的初始有效率，但临床上绝大多数患者很快又复发，并且多在2年内死亡[11]。近年来，免疫疗法已经成为肿瘤治疗的研究热点，特别是在异质性强的SCLC治疗中被特别关注。ICI杀死肿瘤细胞主要是通过调节免疫途径，以增强抗肿瘤免疫应答实现[12]。针对ED-SCLC患者，多以联合疗法为主，可以更好地恢复机体对肿瘤的免疫功能。

本次meta分析主要结果提示，在PFS方面，与对照组相比，ICI联合疗法可降低SCLC的进展风险。OS方面，ICI联合疗法能降低SCLC患者的死亡风险。而在ORR方面，ICI联合疗法未能提高SCLC的ORR，原因可能与免疫治疗缺乏高效、特异的疗效预测因子，且纳入的患者未进行疗效预测因子的表达检测，从而未能针对性地选择具有免疫治疗优势人群有关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂作为一种ICI，其能阻断CTLA-4介导的免疫抑制，激活细胞毒性T淋巴细胞进行抗肿瘤免疫应答。抗程序性细胞死亡-1(PD-1)及其主要配体(PD-L1)抑制剂可增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。CTLA-4 和PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用可以增加阻断调节性效应T细胞、CD4+细胞和髓源性抑制细胞的数量，从而减少肿瘤微环境中的免疫抑制，两者联合使用可以增强ICI疗法的疗效[13]。有研究表明，在抗癌作用中同时阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1 信号通路会产生协同作用[14]。

在不良反应方面，本次meta 分析结果提示，与对照组相比，ICI联合疗法降低了中性粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率；但增加了腹泻、食欲下降、疲劳、皮疹、肝功能受损的发生率；而2组在恶心、脱发事件的发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)。ICI联合疗法可导致ICI治疗相关不良反应(皮疹、疲劳、腹泻、转氨酶增加)发生率升高，但其降低了骨髓抑制的发生率，这应该与ICI和化疗药物具有不同的抗肿瘤作用机制有关。而放化疗具有全身广泛性细胞毒性，对骨髓系统伤害明显，故对血液细胞的影响更大。ICI可使活化的T细胞对正常组织内抗原反应增强，炎症因子水平持续增加，故ICI在抗肿瘤的同时，也可能扰乱机体正常的免疫反应[15]，出现ICI治疗相关不良反应，联合用药虽具有协同作用，但毒性也可能会成倍增加。

本研究显示，ICI联合疗法可以延长SCLC患者的PFS及OS，但对ORR无明显改善；ICI联合疗法增加了免疫相关不良反应，但减少了放化疗带来的骨髓抑制。本研究存在一些局限性，这可能对本研究结果产生一定影响。首先，本研究纳入的RCT研究数量较少，仅有5篇，但这是检索了所有常用的中、英文数据库的结果，同时也未发现存在发表偏倚；其次，本研究在OS和PFS的分析中发现存在较明显的异质性，而ICI和放化疗的不同类型、剂量、给药频率可能是异质性的来源。不同RCT的化疗方案也存在一定差别，而不同剂量、药物对SCLC的抗肿瘤效应及毒性不同，也可能会影响本研究的结果。ICI治疗为晚期肺癌SCLC患者带来了新的曙光，但ICI联合疗法SCLC是否优于传统治疗，以及具体人群可从联合疗法中获益尚不确定，未来更期待开展关于耐药的机制、优势人群的筛选、联合疗法的最佳时机与模式，以及新的治疗靶点的高质量研究。同时，本研究的结果仍有待于更多RCT研究进一步验证。