帕金森病发病风险与体内硒元素水平的meta分析*

陈芝君，马 建，唐 娜，董洋洋，贺权源，周军华

(湖南师范大学医学院分子流行病学重点实验室，湖南 长沙 410000)

帕金森病是仅次于阿尔茨海默症，发病率排在第2位的神经退行性疾病[1]，其主要病理改变是中脑黑质多巴胺神经元变性死亡，从而引起纹状体多巴胺含量显著减少[2]。帕金森病的临床表现主要为静止震颤、肌张力增高及姿势协调障碍等。随着社会老龄化的加速，帕金森病带来的疾病负担将进一步加重[3]。帕金森病的确切病因目前并不清楚，但有研究表示体内微量元素失调可能在帕金森病的发生发展过程中发挥着重要作用，如硒、铁、铜等微量元素的水平异常可能诱导氧化应激对神经系统产生损害[4]。硒元素是人体必需的微量元素，具有抗癌、抗氧化、增强免疫力等诸多生物活性[5]，但其在帕金森病患者与非帕金森病患者体内水平差异的研究结论尚存在争议[6-8]。本文通过文献检索，对现有相关的病例对照研究进行meta分析，以探讨帕金森病发病风险与体内硒元素水平的相关性。

1 资料与方法

1.1检索策略 采用主题词加自由词相结合的方法，检索PubMed、Embase、Web of Science、知网、万方等电子数据库,检索建库至2021年8月15日收录的相关文献。采用的英文主题词为“Parkinson disease”“selenium”“case-control studies”。中文检索主题词为“帕金森”“硒”，同时通过其他网络资源及追溯参考文献等方式收集相关文献。

1.4统计学处理 统计软件使用STATA12.0。使用合并效应量标准化均数差(SMD)及95%置信区间(95%CI)评估硒元素水平和帕金森病发病之间的关系。采用I2和Q检验评估纳入研究间的异质性，若I2<50%且Q检验的P>0.05，提示异质性较小，则使用固定效应模型，反之则使用随机效应模型。若存在明显异质性，则采用亚组分析、meta回归探索异质性来源，敏感性分析观察合并结果的稳定性，Begg′s检验评价纳入的文献是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1纳入文献的基本特征及质量评价 共检索出相关文献667篇。剔除重复文献后剩下405篇文献。根据纳入与排除标准进行筛选，最终16篇文献纳入meta分析[6-21]。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征及NOS质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2Meta分析合并结果 共有13项研究[6-18]提供了帕金森病患者与对照组的血清或全血的硒元素水平，随机效应模型合并的结果显示，帕金森病患者与对照组血液中硒元素水平差异无统计学意义(SMD=-0.15，95%CI-0.95～0.64，P>0.05)。异质性检验:I2=97.1%,P<0.01，提示合并存在较大的异质性。有3项研究[7-8,21]提供了帕金森病患者与对照组脑脊液中硒元素水平，随机效应模型合并的结果显示，帕金森病患者脑脊液硒元素水平高于对照组(SMD=1.19，95%CI0.05～2.33,P<0.05)，异质性检验:I2=91.4%,P<0.01，提示合并存在较大的异质性。有2项研究[19-20]提供了帕金森病患者与对照组头发中硒元素水平，随机效用模型合并的结果显示，帕金森病患者头发中硒元素水平低于对照组(SMD=-1.19，95%CI-2.05～-0.32,P<0.05)，异质性检验:I2=77.7%,P=0.034，提示合并存在异质性。

2.3异质性来源与敏感性分析 合并的结果均存在较大的异质性，由于脑脊液及头发中硒元素水平的相关研究数量偏少，所以仅对血液合并结果的异质性来源进行探索。对血液的合并结果进行亚组分析，结果见表2。从结果来看，在对原始文献选择对照时是否进行年龄匹配的亚组分析中，未进行年龄匹配的帕金森病组的血液硒元素水平高于对照组，而使用年龄匹配的亚组并未得出差异。其余各个亚组的合并结果均显示帕金森病患者血液中硒元素水平与对照组无差异，且异质性均未明显下降。使用meta回归探索异质性的来源：分别将文献发表年份、研究数量、性别比例、是否进行年龄匹配等变量作为协变量进行meta回归，结果显示均没有统计学意义。敏感性分析结果见图2，剔除任何一项研究，异质性均没有明显下降且合并效应值无明显变化，提示本meta分析合并结果较稳定。

图2 敏感性分析结果

表2 血液中硒元素水平的亚组分析

2.4发表偏倚 由于脑脊液及头发中硒元素水平的研究纳入数量少，仅对血液样本的研究进行发表偏倚的检验。Begg′s 检验的P=0.90(图3),提示血液样本中合并的结果不存在发表偏倚。

图3 血液样本中发表偏倚的Begg′s检验

3 讨 论

硒是人体必需的微量元素，但同时也是最有毒的天然元素之一，其安全摄入范围很狭窄，且硒元素缺乏和过量暴露都与不良的健康影响有关[22]。硒元素的毒性程度可能取决于其化学形式，有研究表明无机和有机形式分别具有独特的生物学特性[23-24]。有队列研究发现，通过饮用水接触无机六价硒的帕金森病患者死亡率高于未接触无机六价硒的患者[24]。而通过饮食摄入的硒元素多为有机硒，在体内转化为硒化物作为供体合成谷胱甘肽过氧化物酶或者硒蛋白，从而在中枢神经系统中发挥作用[25]，如发挥抗氧化的功能，可以保护多巴胺神经元。但硒元素也可能通过氧化应激的诱导和其他机制对中枢神经系统等产生许多不良影响[26]。特别是硒元素，可能对多巴胺能神经元产生不利影响，因为硒过度暴露可能会通过产生活性氧和改变多巴胺受体、酪氨酸羟化酶和多巴胺转运基因的mRNA表达从而导致神经退行性病变[27]。即使在硒元素水平十分低时，其神经毒性也可能发生。有研究表明，硒元素能够激活p38通路[28]，而p38通路可能与帕金森病的发病机制相关[29]。

本研究总结了帕金森病患者及其健康对照在不同的生物样本中硒元素水平的病例对照研究的结果显示，与对照组相比，帕金森病患者血液中硒元素水平相似，而脑脊液中硒元素的水平偏高，头发中硒元素水平偏低。提示：帕金森病发病可能与血液中硒元素水平并无关联，脑脊液中高硒元素水平可能是帕金森病发病的危险因素，头发中高硒元素水平可能是帕金森病发病的保护因素。

帕金森病患者脑脊液中硒元素水平的增加也可能是中枢神经系统中硒蛋白和具有抗氧化性能的酶合成增加的结果，这是对神经系统氧化应激的一种代偿反应[30]。在一项长期研究中表明，血浆硒与帕金森病的存在可能无关，只与评估协调性和运动速度的神经任务表现呈正相关[31]。也有研究表明，脑脊液微量元素水平与其相应的外周、循环水平可能并不相关，尤其是在帕金森病和其他神经退行性病变患者中[32-33]，可能的原因是神经退行性病变的患者体内金属转运体的改变或血脑屏障的改变，从而影响了血液中金属元素和脑脊液中金属元素的比例[34]。不同硒元素种类在不同组织中水平可能没有相关性，如无机硒与有机硒化学形式不同，在健康受试者的血液和脑脊液之间没有相关性[35]。然而，由于缺乏脑脊液硒元素水平随病程变化的数据，本研究无法更深入地探讨帕金森病发生前后中枢神经系统硒元素变化的机制。头发中硒元素水平可反映人体过去几十天甚至几个月的体内营养水平，但头发中硒元素水平可能受到性别、年龄、环境中硒元素水平的影响[36]。本研究纳入的2项原始研究均未对混杂因素进行控制，可能影响到结果的真实性。综合以上，从病因学和生物学的角度出发，对于帕金森病患者而言，脑脊液中硒元素水平可能比血液、头发中硒元素水平更有意义。脑脊液是中枢神经系统分泌的生物基质，是中枢神经系统的重要组成部分，与神经退行性病变的诊断高度相关[37]。脑脊液反映了脑内微量元素的失衡或暴露。因此，帕金森病患者脑脊液中硒元素水平与对照组相比的差异比在血液或头发中的水平差异更有价值。如此看来，帕金森病患者脑脊液中硒元素水平较高，提示硒元素暴露是帕金森病的危险因素。从防控角度而言，对于老年人等高风险人群，要保证硒元素摄入处于合理的范围内。

本meta分析有以下几点不足之处：首先，研究帕金森病患者与对照组脑脊液及头发中硒元素水平差异的文献数量偏少，其结果可能受到发表偏倚的影响；其次，本研究所纳入的是病例对照研究，回顾性的研究可能诱导虚假的因果关联；最后，各项合并的结果均存在较大的异质性。异质性可能是由人种差异、研究质量、地区差异、年龄、混杂因素的控制等因素而导致的。本研究对血液的合并结果进行了单因素meta回归，以地域、检测方法、发表年份、是否年龄匹配等因素为协变量，均无统计学上的显著性，不能解释异质性的来源。在亚组分析中，发现未进行年龄匹配的帕金森病组血液硒元素水平高于对照组，而进行年龄匹配的亚组并没有差异，这可能是由于年龄混杂引起。其余亚组分析的结果并未提示异质性来源。

综上所述，现有研究证据表明，头发和脑脊液中硒元素水平与帕金森病发病可能相关，且脑脊液中硒元素水平可能是帕金森病的主要危险因素之一。考虑纳入研究的局限性，未来需要更多高质量、前瞻性的研究来支持脑脊液中硒元素水平过高是帕金森病的危险因素。