淋巴结阳性比率对评估肺腺癌患者预后的价值研究

李 琛，严 磊，鲁一帆，王子玉，毛 全，朱 冰

(湖北省中西医结合医院胸心外科，湖北 武汉 430015)

肺癌是目前公认的发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。由于肺癌容易发生转移，大部分肺癌患者确诊之时就已经失去了根治术的机会，因而预后较差，死亡率较高[2]。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型，其中肺腺癌是非小细胞肺癌的最常见病理类型[3]。淋巴结转移是肺腺癌的主要转移方式[4]，研究表明淋巴结转移是肺腺癌患者预后不佳的独立危险因素[5-6]。

最新版的TNM系统中将解剖学区域内阳性淋巴结的数目作为重要的分期依据[7-8]。然而，近年来的研究表明阳性淋巴结数目与切除淋巴结总数的比值对评估肿瘤患者预后价值更高[9-11]。目前尚鲜见淋巴结阳性比率评估肺腺癌患者预后的文献报道。本研究拟选取2010-2016年SEER数据库中临床资料完整的36 335例肺腺癌患者为研究对象，利用X-Tile软件选取淋巴结阳性比率的最佳截断值，并首次构建包含淋巴结阳性比率的列线图以精准预测肺腺癌患者预后。此外，本研究还利用本院符合纳入与排除标准的90例肺腺癌患者临床数据进行了外部验证。

1 资料与方法

1.1SEER数据库资料 选取SEER数据库2010-2016年被确诊为肺腺癌的患者为研究对象。入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)病理活检确诊的肺腺癌；(3)临床病理数据相对完整。 排除标准：(1)肺鳞癌或小细胞肺癌；(2)合并其他类型的恶性肿瘤；(3)总体生存期不足1个月。根据纳入与排除标准一共提取了36 335例符合要求的肺腺癌患者，其中男15 645例，女20 690例。本研究提取的临床病理参数包括患者性别、发病年龄、原发部位、肿瘤大小、偏侧、被检淋巴结总数、阳性淋巴结数目、阳性淋巴结比率(阳性淋巴结数目/被检淋巴结总数)、组织学分级、T分期、N分期、M分期、TNM分期、总体生存期等。将纳入的36 335例肺腺癌患者按照7∶3的比例随机分配至SEER训练集和SEER验证集。

1.2本院肺腺癌患者资料 根据同样的纳入与排除标准，回顾性收集了2013-2018年于本院行手术治疗的肺腺癌患者90例作为外部验证集。提取的临床病理指标同SEER数据库的指标，并对入选的肺腺癌患者进行电话或门诊随访，所有患者均自出院时开始随访，每6～12个月进行1轮随访，至2021年1月31日或患者死亡截止，中位随访49.0个月，所有患者均至少随访5年，患者资料完整，无失访数据。本院临床伦理研究委员会审核并通过了本研究方案。

2 结 果

2.1一般临床资料 25 449例肺腺癌患者被分配至了SEER训练集，而10 886例肺腺癌患者被分配至了SEER验证集。SEER训练集中肺腺癌患者中男性占比为43.0%，而SEER验证集中男性患者占比为43.3%。此外，SEER训练集中年龄<60岁的肺腺癌患者占比为24.3%，而SEER验证集中年龄<60岁的患者占比为24.7%。外部验证集中男性患者占比为54.4%，年龄<60岁的患者占比为38.9%。3个数据集中临床病理参数的分布情况见表1。

表1 SEER数据库和本院的肺腺癌患者临床病理资料对比

2.2阳性淋巴结比率的预后价值 SEER训练集中有75.1%的患者无淋巴结转移，SEER验证集中有75.0%的患者未发生淋巴结转移，外部验证集中有44.0%的患者未发生淋巴结转移。在淋巴结转移的肺腺癌患者中，我们利用X-tile软件确定阳性淋巴结比率的最佳截断值。结果发现，当阳性淋巴结比率为0.2时，3组肺腺癌患者之间的生存差异性最大，而且在3个数据集中差异具有显著的统计学意义(P<0.05)。见图1。

2.3预测肺腺癌的列线图 首先利用SEER训练集的25 449例患者临床资料进行LASSO Cox回归分析，结果发现性别、年龄、肿瘤分级、肿瘤大小、M分期、TNM分期和阳性淋巴结比率均是肺腺癌患者预后的独立影响因子(图2)。因此，进一步利用这些独立的影响因子构建预测肺腺癌患者预后的列线图。这个预测模型预测SEER训练集肺腺癌患者3年总体生存率的AUC为0.714，5年总体生存率的AUC为0.700，10年总体生存率的AUC为0.718(图3A)。这个预测模型预测SEER验证集肺腺癌患者3年总体生存率的AUC为0.710，5年总体生存率的AUC为0.709，10年总体生存率的AUC为0.704(图3B)。

A.SEER训练集；B.SEER验证集；C.外部验证集。

A～B.LASSO Cox 回归分析筛选预后相关指标； C.评估肺腺癌患者总体生存率的列线图。

ROC分析结果表明这个预测模型预测外部验证集肺腺癌患者3年总体生存率的AUC为0.703，5年总体生存率的AUC为0.798，10年总体生存率的AUC为0.769(图3C)。利用R软件绘制了相应的校准曲线以评估这个预测模型预测的肺腺癌患者总体生存率与实际生存率之间的吻合程度，校正曲线表明这个预测模型预测肺腺癌患者总体生存率与实际生存率之间的吻合度较高，这种较高的吻合度不仅存在于SEER训练集，还存在于SEER验证集和外部验证集(图4)。可见，这种包含了阳性淋巴结比率的预测模型不仅具有可靠的预后预测价值，还具有较高的较准度。

A.SEER训练集；B.SEER验证集；C.外部验证集。

A.SEER测试集；B.SEER验证集；C.外部验证集。

3 讨 论

本次研究主要基于SEER数据库的大样本肺腺癌患者(36 335例)临床数据，采用X-tile软件确定阳性淋巴结比率的最佳截断值。当阳性淋巴结比率的截断值为0.2时，3组肺腺癌患者之间的生存差异性最大。此外，为了避免单一样本的选择偏倚，还额外纳入了本院90例符合标准的肺腺癌患者进行外部验证，发现基于SEER数据库的阳性淋巴结比率的截断值同样适合于真实世界的肺腺癌患者。

目前临床实践中普遍采用美国癌症联合会制定的TNM分期标准进行肿瘤患者的淋巴结病理分期[12]，这种分类标准主要是依据阳性淋巴结的数目进行分期，而忽略了清扫淋巴结的总数。然而，当清扫淋巴结的总数不足时，很有可能会遗漏已经发生转移的癌性淋巴结。因此TNM系统的淋巴结病理分期在评估肿瘤患者预后方面仍有一定的局限性。阳性淋巴结比率是指发生癌性转移的淋巴结数目与已经清扫淋巴结总数的比值。目前研究认为阳性淋巴结比率在阴道癌[13]、食管癌[14]、结直肠癌[15]、胰腺癌[16]等多种恶性肿瘤患者预后评估价值方面高于单纯的淋巴结转移数目。然而目前关于阳性淋巴结比率与肺癌患者预后的相关性研究较少。

目前关于肺癌中阳性淋巴结比率的截断值确定的方法不一。庞瑶等[17]采用卡方值的方法确定阳性淋巴结比率的最佳截断值为0.35。同样地，SHIN等[18]也用卡方值的方法确定了413例T1～2N1M0期肺癌患者阳性淋巴结比率的最佳截断值为0.1。然而通过卡方值确定临界值的方法并非是目前最公认的方法。X-tile软件是近年来由耶鲁大学团队开发的一款专门用于确定临界值的软件[19]。X-tile软件的使用与ROC类似，通过自动寻找最佳的临界值，从而获得某一指标最合理的截断值。ROC曲线并未考虑随访时间因素，不适合于预后方面的截断值选取。而X-tile软件在统计分析时考虑了时间因素，因而选取截断值的结果更加合理、准确，尤其适用于肿瘤患者预后相关指标的截断值选取。本次研究利用X-tile软件成功地确定了阳性淋巴结比率的最佳截断值，并根据0.2的临界值将肺腺癌患者分组，生存曲线表明这3组肺腺癌患者之间的生存时间存在着较大的差异。

本次研究发现，阳性淋巴结比率、性别、年龄、肿瘤分级、肿瘤大小、M分期、TNM分期等均是影响肺腺癌患者总体生存期的独立因子。值得注意的是，N分期并非肺腺癌患者总体生存期的独立影响因子，表明阳性淋巴结比率的预后价值高于N分期。由于多种临床病理参数可以影响肺腺癌患者的生存时间[20-22]，因此包含多个重要预后因子的预测模型比单一指标的预测价值要高。而列线图是一种直观的危险因素评分工具[23]，特别适合肿瘤科医生对肿瘤患者进行危险分层和预后评估。本次研究构建的包含阳性淋巴结比率的预测模型对肺腺癌患者总体生存率具有较高的预测价值，而且外部验证时也取得了较好的结果。

本研究依然存在几点局限性。尽管我们进行了外部的验证，但是纳入的样本量有限(90例)。此外，EGFR突变是影响肺腺癌患者生存的重要影响因子，然而SEER数据库并未包含这个重要指标。最后，基于阳性淋巴结比率的预测模型对预测肺腺癌患者的准确性较高，但并非特别高。因此，仍需要更多关于肺腺癌的前瞻性临床试验进一步验证阳性淋巴结比率的预后价值。

综上所述，阳性淋巴结比率充分考虑了淋巴结转移的数目和清扫淋巴结总数对肺腺癌患者预后的影响，具有较高的预后评估价值。阳性淋巴结比率>0.2是肺腺癌患者总体生存差的独立危险因素，建议肿瘤科医生在制定临床治疗决策时应重视阳性淋巴结比率。