利培酮联合丁螺环酮治疗首发精神分裂症患者疗效及对血清BDNF、S100β、IL-6水平和认知功能的影响*

蒲新 王应 凡唐 陈光财 王插宇

(广元市精神卫生中心精四科，四川 广元 628017)

精神分裂症是常见的精神障碍性疾病，发病率为0.43‰～0.69‰，病因与遗传、环境等因素相关，患者多伴随不同程度情感、行为异常[1]。阴性症状是精神分裂症的症状之一，多以情感淡漠、言语贫乏、情感反应迟钝或不协调等为主要临床表现。我国精神分裂症发病率呈逐年递增趋势，且患者老龄化日趋严重。有研究[2]表明，精神分裂症存在不同程度的认知障碍，其发病与脑损伤及血清炎症相关。目前一线治疗中，典型抗精神病药包括苯二氧氮平类、苯酰胺类等，均可在一定程度上改善患者认知功能障碍，但疗效有限，且具有复发、药物依赖性风险，而非典型抗精神病药，如5-羟色胺(5-HT)受体和多巴胺(DA)受体拮抗剂等具有疗效明显、适用范围广、不良反应少等优势[3]。利培酮是非典型抗精神病药的代表药物，属于多巴胺受体拮抗剂，可竞争性拮抗脑内多巴胺神经递质，减少其与受体的结合，起到治疗神经异常的作用[4]。丁螺环酮属氮杂螺环葵烷二酮类化合物，可有效治疗焦虑、抑郁等，同时其还发挥对5-HA受体的激动作用及D2受体的拮抗作用促进脑神经兴奋[5]。基于此，本研究拟探讨利培酮和丁螺环酮联合应用对精神分裂症患者的治疗效果及对血清炎症和患者认知功能的影响，以期为疾病治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2017年4月～2019年12月于我院治疗的147精神分裂症患者为研究对象。诊断标准[5]：参照《国际疾病分类》第10版中精神分裂症相关诊断标准。纳入标准：①符合诊断标准确诊者。②首发且为阴性症状患者。③年龄18～60岁。④入组前3个月无任何药物治疗史。排除标准：①严重脏器功能障碍或免疫功能异常者。②合并其他脑部疾病，认知功能障碍者。③恶性肿瘤患者。④妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 对照组：给予利培酮(西安杨森制药，国药准字：H20010309，规格：1 mg)治疗，起始用量为1 mg/天，根据患者病情及其耐受性在1～2周内剂量逐渐调整到4～6 mg，饭后服用，用药剂量调整需遵医嘱。联合组：在对照组的基础上加以丁螺环酮(北大医药，H19990302)治疗，用法用量：口服，开始一次1片，每日2～3次。第二周可加至一次10 mg或以上，每日2～3次，常用治疗剂量每日20～40 mg，饭后服用。治疗过程中，患者每周需进行心电图、肝肾功能以及血常规检查，根据患者耐受情况及病情恢复状况调整用药，治疗期间失眠者可给予适当的助眠药物辅助治疗，连续使用不超过2周。

1.3 观察指标 ①疗效：根据简明精神量表(The Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)评估两组患者疗效。采用4级评定法，痊愈：BPRS评分下降75%以上；显效：BPRS评分下降在50%～75%；有效：BPRS评分下降在25%～50%；无效：BPRS评分下降小于25%。并根据总有效=痊愈+显效+有效，计算两组总有效率。②症状改善状况：采用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)分别从阳性症状、阴性症状、一般精神病理3个维度评估患者的症状，分值越高表明患者精神分裂症状越严重。③认知功能和社会功能：分别采用精神分裂症认知功能成套测验共识版(Matrics Consensus Cognitive Battery，MCCB)和个人与社会表现量表(personal and social performance scale，PSP)评估患者治疗前后的认知功能和社会功能。MCCB分别从处理速度、注意、工作记忆、语言等7个方面评估，分值越高表示患者认知功能越强。PSP量表分别从社会活动、个人关系和社会关系、自我照料、扰乱和攻击行为4个方面评估，总分100分，分值越高表示患者社会功能越强。④血清相关因子水平：分别于治疗前后取患者空腹静脉血2～3 mL，低温离心分离血清后采用酶联免疫吸附测定法测定血清BDNF(Human BDNF ELISA Kit，abcam)、S100β(Human S100B ELISA Kit，abcam)、IL-6[人白介素6(IL-6)ELISA试剂盒，上海恒远生物]、TNF-α(Human TNF-alpha ELISA Kit，武汉三鹰)水平。所有检测数据均经过3次以上测定排除偏差较大数据后取平均值。⑤药物不良反应：统计治疗期间两组不良反应发生情况，并计算总发生率。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般临床资料均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本情况比较Table 1 Comparison of basic data between the two groups

2.2 两组患者疗效比较 治疗2个月后，两组患者疗效对比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(×10-2)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 两组症状改善程度比较 PANSS阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病评分及总分的组间、时间点、组间×时间点比较差异具有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，两组治疗1个月、2个月后，PANSS各指标评分呈依次显著降低趋势，组内不同时间点比较差异均有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后对比，PANSS各指标评分及总分差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后PANSS评分比较分)Table 3 Comparison of PANSS scores before and after treatment between the two groups

2.4 两组患者认知及社会功能比较 MCCB评分、PSP评分的组间、时间点、组间×时间点比较差异具有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，治疗1个月、2个月后，MCCB及PSP评分呈依次显著增高趋势，组内不同时间点比较差异均有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后对比差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后MCCB、PSP评分比较分)Table 4 Comparison of scores of MCCB and PSP before and after treatment between the two groups

2.5 血清生化指标水平比较 血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平的组间、时间点、组间×时间点比较差异具有统计学意义(P<0.05)；与治疗前相比，治疗1个月、2个月后，两组血清BDNF水平呈依次显著增高趋势，S100β、IL-6、TNF-α水平呈依次显著降低趋势，组内不同时间点比较差异均有统计学意义(P<0.05)；组间治疗后对比均具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平比较Table 5 Comparison of levels of serum BDNF，S100 β，IL-6 and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.6 两组药物不良反应比较 治疗期间两组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组药物不良反应比较比较[n(×10-2)]Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups

3 讨论

精神分裂症常伴随感知、思维、情感等多方面的障碍，分为阳性症状和阴性症状。研究[6-7]显示，与阳性症状相比，阴性症状对长期预后的影响更为严重，常表现为认知功能障碍、思维缺乏、情感平淡等精神活动衰退现象，若不及早干预，不利预后。研究[8]显示，精神分裂症阴性症状与5-HT功能过渡及额叶多巴胺相对缺乏有关，临床推荐非典型精神病药物治疗。利培酮是非典型抗精神病类药物之一，为异恶唑衍生物，对中枢系统5-羟色胺(5-HT)及多巴胺(DA)有较强拮抗作用，进而利于DA的合成和释放，发挥改善患者阴性症状的目的[9]。然而，目前认为，精神分裂症患者阴性症状与社会功能障碍存在相互影响，阴性症状的加重可进一步加重患者社会功能障碍，而社会功能障碍会进一步影响患者治疗依从性，不利预后[10]。因此在改善阴性症状的同时，需联合改善社会功能障碍，临床多推荐利培酮联合5-HT激动剂治疗。有报道[11]表明，精神分裂症阴性症状的发病机制与机体多巴胺机能不足及5-HA的代谢功能低下有关，丁螺环酮为5-HT受体部分激动剂及突触前多巴胺D2受体拮抗剂，可通过刺激大脑前额叶皮质促进脑通路末端活化，进而增加多巴胺释放，提高大脑兴奋性，其代谢产物1-嘧啶基哌嗪为肾上腺素α2受体拮抗剂，对5-HT的释放不产生干扰，但可促使脑部兴奋性递质多巴胺和去甲肾上腺素释放，进而促进脑神经兴奋及神经元再生，因而可用于精神分裂症阴性症状的的治疗[12]。本文针对精神分裂症阴性症状患者，联合利培酮与丁螺环酮治疗，发现较单纯采用利培酮治疗效果更佳，且患者PANSS评分、认知及社会功能评分较对照组更高，证实两药联用具有叠加效果。分析其药理机制可能为丁螺环酮和利培酮均可通过抑制多巴胺释放改善焦虑症状，而联合用药还可通过抑制去甲肾上腺素表达，改善焦虑症状。唐本玲等[13]将盐酸丁螺环酮片利培酮片联合应用治疗康复期精神分裂症患者后可显著改善患者的认知功能及神经心理功能，且联合用药效果更佳，与本研究结果相似。

脑源性神经营养因子(BDNF)是一种具有神经营养作用的蛋白质，在神经细胞的增殖、分化中发挥重要的作用，其水平可反应脑损伤程度[14]。S100蛋白是大脑中星形胶质细胞的钙结合蛋白，具有调节大脑神经细胞生长、增殖、信号传导的作用，其水平升高提示大脑高级中枢功能出现异常[15-16]。本研究中，治疗后患者血清BDNF水平显著提高，S100蛋白水平显著降低，提示患者治疗后脑损伤程度降低而大脑功能得到恢复，这可能是由于利培酮及丁螺环酮联合作用通过提高5-HT受体及多巴胺受体活性，促进了大脑多巴胺及去甲肾上腺素的释放，提高了大脑兴奋性及神经元再生功能，进而促进大脑神经元间的信号传导，使得精神分裂症阴性症状得到改善，加快了患者认知功能恢复，因而症状得以改善。李轶琛等[17]报道，TNF-α是精神分裂症的易感因子，IL-6水平与精神分裂症患者的抑郁症状、阴性症状等呈正相关。梁仕栋等[18]指出首发精神分裂症患者血清TNF-α、IL-6水平异常，且其与患者认知功能障碍相关。本研究中治疗后患者血清IL-6、TNF-α水平均显著降低，提示利培酮和丁螺环酮治疗精神分裂症与改善机体炎症水平相关，分析原因可能是利培酮联合丁螺环酮通过降低锥体外系不良反应，减少了患者神经损伤，进而降低了患者神经细胞的炎性反应，而丁螺环酮则通过提高大脑兴奋性递质的释放，促进了脑神经元再生，进而加快了脑神经恢复，故而治疗后患者认知功能改善更为显著。

此外，本研究还统计了治疗期间两组药物不良反应情况，结果表明，联合用药不良反应与对照组对比差异无统计学意义，表明联合用药方案相对安全。

4 结论

利培酮联合丁螺环酮可有效提高首发精神分裂症患者阴性症状临床疗效，改善患者症状，提高认知能力，降低机体炎症水平，相对安全，可在临床推广。