血清N-Osrteoc、OPN、前列腺特异性抗原联合检测在前列腺癌骨转移诊断中的价值*

张春霞，管 华，郭连洪，李 伟，孙建伟，郭建明

1.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院检验病理科,河北张家口 075000;2.河北省张家口市妇幼保健院检验科,河北张家口075000;3.河北省张家口市第一医院核医学科,河北张家口 075000;4.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院肿瘤科,河北张家口 075000

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大原因[1-2]。骨是前列腺癌转移中最先转移的部位，一旦发生骨转移，会带来大量并发症，包括高钙血症、顽固性疼痛、骨折或神经压迫综合征，导致前列腺癌患者的生存期显著缩短[3-4]。尽管目前前列腺癌的治疗取得了进展，但若发生骨转移会极大地增加治疗难度。因此，需要对早期生物标志物进行研究，以促进前列腺癌骨转移的早期诊断和预防。前列腺特异性抗原(PSA)的失调与前列腺癌的发生、进展和转移相关[5-6]。PSA在前列腺癌骨转移中充当关键介质，PSA的上调与前列腺癌的发生、进展和去势抵抗有关；与局部前列腺癌组织相比，转移性前列腺癌组织中PSA的表达显著升高，表明PSA水平升高与转移性前列腺癌组织密切相关[7-8]。N端骨钙素(N-Osrteoc)、骨桥蛋白(OPN)为常用的骨转换标志物，与癌症患者的骨转移存在一定关联[9]。但是，目前鲜有血清N-Osrteoc、OPN、PSA联合检测对前列腺癌患者骨转移的诊断价值的研究报道。因此，本研究对此进行了探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2016年1月至2020年4月中国人民解放军陆军第八十一集团军医院收治的93例前列腺癌患者纳入研究，年龄为42～73岁，平均(57.5±17.8)岁,病程9.3个月至4.5年。根据核素骨显像检查结果将纳入的研究者分为无骨转移组(40例)和骨转移组(53例)。纳入标准：经病理学检查确诊为前列腺癌；前期未进行过化疗。排除标准：有心理疾病或精神疾病史；有严重心脏病、高血压；骨质疏松及其骨病患者；其他恶性肿瘤患者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者或患者直系亲属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 所有纳入的患者清晨空腹抽血，用非抗凝的试管取静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，收集血清置于-20 ℃冰箱保存。采用罗氏CobasE411全自动电化学分析仪及配套试剂检测血清N-Osrteoc水平；采用贝克曼Access2全自动化学发光分析仪及配套试剂检测血清PSA水平；在MK3酶标仪(美国热电公司)上采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中OPN水平(检测试剂盒购于武汉艾美捷科技有限公司)。

2 结 果

2.1无骨转移组与骨转移组血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比较 骨转移组血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平高于无骨转移组，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 无骨转移组与转移组血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比较

2.2无骨转移组与骨转移组临床/病理特征比较 无骨转移组与骨转移组肿瘤最大径、TNM分期、浸润深度、复发等临床/病理特征比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；骨转移组患者中肿瘤最大径≥5 cm、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、浸润深度≥6 cm、有复发的患者比例明显高于无骨转移组，差异均有统计学意义(P<0.05)。无骨转移组与骨转移组年龄分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 无骨转移组与骨转移组临床病理特征比较[n(%)]

2.3血清N-Osrteoc、OPN、PSA对前列腺癌骨转移的诊断效能分析 血清N-Osrteoc、OPN、PSA联合检测用于前列腺癌骨转移诊断的灵敏度、特异度、准确度、曲线下面积(AUC)均高于各项单独检测(P<0.05)。血清N-Osrteoc、OPN、PSA单独检测用于前列腺癌骨转移诊断的灵敏度、特异度、准确度、AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表3。

图1 血清N-Osrteoc、OPN、PSA单独及联合检测用于前列腺癌骨转移诊断的ROC曲线

表3 各筛查方法对前列腺癌骨转移的诊断灵敏度、特异度、准确度比较

2.4前列腺癌骨转移多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析显示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、高水平N-Osrteoc、高水平OPN、高水平PSA是前列腺癌骨转移的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 前列腺癌骨转移多因素Logistic回归分析

3 讨 论

前列腺癌是男性中最常见的肿瘤。目前，通过直肠指检(DRE)和(或)PSA水平来检测前列腺癌。然而，DRE的灵敏度较低，PSA是器官特异性抗原而非肿瘤特异性抗原，且阳性预测值较低(30%～35%)[10]。因此，前列腺癌的准确诊断需要进行多次侵入性活检取样并进行组织病理学检查。长期以来，标准活检被认为是诊断“金标准”，尽管其检出率低。多参数磁共振成像(mp-MRI)是前列腺癌诊断中标准活检的替代方法(1级证据)。目前，仍迫切需要发现新的血清学标志物，以早期发现侵袭性前列腺癌[11]。

PSA水平在多种癌症中上调，包括肝细胞癌、胰腺导管腺癌、胃癌、肺癌和胆囊癌[12]。PSA水平在前列腺癌中上调，其通过不同机制促进前列腺癌的发生、进展和去势抵抗。重要的是，与局部前列腺癌组织相比，转移性前列腺癌组织中的PSA水平显著升高，这说明PSA对前列腺癌转移有促进作用[13]。本研究发现，有骨转移的前列腺癌患者血清PSA水平高于无骨转移的患者，且多因素Logistic回归分析显示高水平PSA是前列腺癌骨转移的独立危险因素，这与上述既往的研究一致。

Osrteoc不仅在生理过程中发挥重要作用，而且在癌症的发病过程中发挥重要作用。有研究表明N-Osrteoc在癌症的骨转移中起着关键作用，N-Osrteoc通过上调粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的表达来促进乳腺癌细胞溶骨性骨转移[14-15]。N-Osrteoc的组成性激活已被证明与前列腺癌转移相关，特别是前列腺癌的骨转移[16]。体外细胞试验表明，OPN靶向作用于前列腺癌细胞中的肿瘤坏死因子受体(TRAF)1、TRAF2和TRAF5；OPN的上调通过增强前列腺癌细胞中TRAF1、TRAF2和TRAF5的表达进而促进了前列腺癌细胞的侵袭和迁移[17-18]。本研究中，骨转移组血清N-Osrteoc、OPN水平均高于无骨转移组；多因素Logistic回归显示，N-Osrteoc、OPN高表达是前列腺癌骨转移的独立危险因素。这说明，N-Osrteoc、OPN可能作为前列腺癌骨转移的敏感生物标志物。血清N-Osrteoc、OPN、PSA联合检测对前列腺癌骨转移的诊断效能分析显示：血清N-Osrteoc、OPN、PSA联合检测的灵敏度、特异度、准确度、AUC均高于血清N-Osrteoc、OPN、PSA各项单独检测，这说明血清N-Osrteoc、OPN、PSA联合检测在前列腺癌骨转移诊断中具有较高的灵敏度、特异度，值得在临床推广应用。