微针经皮给药系统应用于皮肤肿瘤治疗的研究进展

熊莎，赖蓉蓉，刘紫艺，徐月红

（中山大学药学院，广东 广州 510006）

皮肤是人体中最大的器官，也是人体最大的生理屏障，能有效抵御外邪干扰。人体皮肤主要由3层组成：表皮层、真皮层和皮下组织。表皮层又由角质层和活性表皮层组成，角质层厚度为10 ~ 20 μm，主要由角化细胞通过细胞间的脂质紧密连接而成，为皮肤的主要屏障；活性表皮层自上而下又分为透明层、颗粒层、棘层和基底层，其厚度为100 ~150 μm，主要由角质细胞、黑素细胞、免疫细胞[如朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LCs）、CD8+T细胞]和黏附连接组成；真皮层位于活性表皮层下面，厚度为3 ~ 5 mm，主要由血管、淋巴管、神经组织、免疫活性细胞和结缔组织等组成。表皮与真皮共同作用，赋予了皮肤组织完整有效的保护机体免受外界病原体的侵害[1]。但对于皮肤在疾病条件下，药物的经皮递送效率受皮肤疾病的影响。因此，如何克服角质层屏障，高效递送药物治疗皮肤局部或全身疾病是经皮给药递送研究领域的主要科学问题。

经皮给药递送系统（transdermal drug delivery systems，TDDs）主要应用于递送药物治疗皮肤局部疾病（如皮肤肿瘤、银屑病等）及全身系统性疾病[2]。与其他给药途径（如静注、口服）相比，TDDs的优势为：一方面显著降低静注给药带来的全身系统性毒副作用、提高病人的顺应性；另外，可克服口服给药带来的肝脏首过效应及胃肠代谢对药物活性的破坏作用。然而，皮肤角质层的屏障限制了药物经皮渗透。用于促进药物渗透的手段主要有：化学促渗剂、物理促渗技术（如超声、光、磁、电穿孔及热等）和药物新型给药系统（纳米乳、微乳、脂质体及纳米胶束等）。尽管上述手段能有效提高药物的经皮递送效率[3-4]，但均存在相应的局限，如化学促渗剂的过度使用会引起皮肤刺激、过敏等症状发生；物理促渗技术通常需要特定仪器的协助，操作不便捷，且对皮肤具有一定的损伤性作用；药物新型给药系统受控于尺寸、形状、剂型和药物自身理化性质的局限[2]。因此，开发新型TDDS尤为重要。

1976年Gerstel等首次提出微针（microneedles，MNs）的概念[5]。MNs作为一种介于贴剂和皮下注射剂的新型药物递送系统，主要通过可逆性地刺穿皮肤角质层，为药物经皮渗透创造多个瞬时微通道，从而递送药物到达真皮层，经血管、组织渗透亦可进入全身循环。近年来，由于MNs具有微创、便捷、高效和安全的优点，引起广泛的关注。通过控制MNs的制备材料、针尖长度、形状以满足临床经皮给药的需求，为生物医药应用领域给药系统的研究热点[6]。本文对MNs的制备方法、分类及其近5年来应用于皮肤肿瘤的最新研究进展进行综述（见图1），进一步分析MNs在生物医药研究领域的发展前景，为未来基于MNs的经皮给药系统从理论研究到临床转化提供参考。

图1 微针经皮给药系统应用于皮肤肿瘤治疗的示意图Figure 1 Schematic diagram of microneedle transdermal delivery system for treating skin tumors

1 微针的制备方法

目前，MNs的制备方法主要分为微注射成型法（又称模具法）[7]、热压成型法[8-9]、3D打印法[10]、热拉伸光刻法[11]、磁流变光刻法[12]和激光蚀刻法[13]。此外，还有如电化学蚀刻法等多种不同方法制备MNs的报道。本文对MNs制备中6种经典的方法应用于不同的MNs类型及存在的优势、劣势进行总结（见表1）。

表1 微针主要制备方法Table 1 Main preparation methods of MNs

1.1 微注射成型法

微注射成型法是一种最流行的聚合物MNs制备技术，也被认为是规模化制备可溶MNs和凝胶MNs最可行的技术[7]。这种制备方法主要分为三步：用坚固的材料（如金属或硅）制造主模具，用作母模；然后由母模制造阴模（如聚二甲基硅氧烷）；最后在阴模模具内形成MNs的最终结构。这种方法最大的限制性因素在于将聚合物浇铸在MNs的母模上，固化后形成阴模，对控制、优化MNs结构方面存在一定的局限性，且对MNs针尖的锐度有一定的影响。目前这种方法最常应用于实验室研究。

1.2 热压成型法

热压成型法主要分为不连续（分步重复压印）和连续压印（滚筒压印）2种类型，常适用于实验室及低批量生产，具有制备灵活的优点。热压成型法的制备方法为加热一种聚合物原料，直到它变软，将它模压成一个金属嵌件[14]。热压成型法主要步骤包括：首先将半成品（如厚度约小于100 mm的聚合物箔）加热至成型温度；接着通过位移控制和力控制压花等温成型；然后将模压件冷却至脱模温度且力保持不变；最后通过打开工具拆除构件。热压成型法制备MNs最重要的工艺参数就是压印温度（一般需要在150 ℃以上），高温导致了大部分药物活性成分失活，从而限制了药物预装载在聚合物薄膜中的能力。Andersen等[8]开发了一种基于聚-ε-己内酯的快速低温（60℃，3 min）制备载药聚合物MNs的方法，该MNs具有足够的机械强度及药物释放能力。Chang等[9]采用田口（Taguchi）方法确定热压成型法的最佳参数，制备了可生物降解聚合物组成的MNs，发现其具有很好的透皮能力。

1.3 3D打印法

3D打印法为一种增材制备的最典型的方法。目前，光固化成型技术被广泛应用于MNs的制备，主要是用光敏树脂材料通过控制激光或紫外光的扫描路径及调整不同参数进行局部固化，层层叠加最终形成MNs结构。近年来，3D打印技术在MNs制造中的应用受到广泛的关注，研究表明，打印分辨率和材料性能是影响MNs机械强度的2个关键参数，3D打印为开发及优化MNs的多功能性提供了广阔的前景。

Krieger等[15]通过3D打印制造MNs模具，开发了一种填充制造的方法，能够快速生产MNs母模且易于定制针头参数，适用于研究人员实验室直接应用。Li等[16]通过磁场辅助3D打印的MNs，实现药物的可控释放，为药物递送开发了新途径。Fang等[17]利用3D打印技术，开发了一种基于介孔氧化铁生成的磁热纳米复合MNs负载药物米诺地尔，在控制药物释放的同时，实现了8倍以上的毛发生长效率，且具有良好的生物相容性。

1.4 热拉伸光刻法

热拉伸光刻法是一种基于热塑性及黏性材料的MNs制备技术，它可以直接从二维平面聚合物中制备三维MNs。简言之就是将熔融聚合物涂在基板上，使其与画柱接触；经过一定时间，基板与画柱随着垂直向上的运动进行分离，诱导聚合物伸长成针状结构。这种技术主要通过控制材料的冷却温度以固化、分离MNs结构。热拉伸光刻法有利于制备具有高纵横比的MNs，同时，由于温度和运动两大因素需要同步控制，极大地限制了它的应用。Lee等[18]提出了一种基于快速成型的三步热拉伸光刻法MNs。这种MNs具备各种形状且可以在曲面上制造，通过热拉伸过程中对聚合物进行温度控制，以进一步控制MNs的形状和纵横比，同时研究了温度控制对MNs形状的影响，进一步应用于血管药物的输送。

1.5 磁流变光刻法

磁流变光刻法常用作制备MNs、仿生MNs等MNs阵列[12]。磁流变光刻法是一种采用固化磁流变液，在外加磁场作用下生成三维MNs的方法，其制备步骤类似于热拉伸光刻法，但解决了热拉伸光刻法中对温度的限制性因素。其次，磁流变光刻法具有一定的灵活可控性，MNs高度随外加磁场强度和液滴体积的增大而增大，MNs尖端随着外加磁场强度的增大而变得锐利。Ren等[19]将用磁流变光刻法制备的MNs应用于可穿戴生物信号检测，具有良好的效果。Chen等[20]利用磁流变光刻法制造出一种仿生蜜蜂刺状MNs，有望进一步应用于组织黏附、经皮给药生物信号检测等。

1.6 激光蚀刻法

激光蚀刻法是一种经典的减材制备方法，常用于以金属材料为基础的MNs的制备。激光蚀刻法主要通过集中激光能量，找到适当的切割路径，去除局部材料，从而形成MNs或是纳米级微孔，赋予了其极高的生产效率，因此广泛应用于工业和生物应用。但激光蚀刻法对于不同激光参数和衬底材料的选择具有一定的探索性。Chen等[21]开发了一种具有通用性的二氧化碳激光打孔方法，可应用于药物筛选。Wang等[13]利用半导体激光打孔制备MNs联合光动力疗法治疗口腔黏膜增生性疣状白斑，成功根除了病灶且具有预防复发的潜力。

2 微针的分类

根据不同的分类原则（制备方法、材料组成、作用机制等），可将MNs分为以下5种不同的类型（见图2）：固体MNs 、涂层MNs 、可溶MNs 、空心MNs 和凝胶MNs 。不同类型的MNs具有不同功能及各自的优势。本文将对MNs的材料组成、作用机制和应用时的注意事项进行总结。

2.1 固体微针

固体MNs主要是由金属材料或非降解聚合物制备而成，制备固体MNs的材料主要包括硅、金属钛及陶瓷等。固体MNs作用机制主要分为两步：第一步是通过利用不可降解的材料制备的固体MNs处理皮肤后移去，在皮肤角质层中建立瞬时微通道；第二步是用常规药物涂抹在固体MNs作用部位，药物通过微通道被动渗透进入皮肤，从而形成一个临时外部递药系统[22]。固体MNs应用时的注意事项为：1）固体MNs可能因折断而滞留在皮肤中；2）作用皮肤区域的消毒处理，避免出现局部皮肤给药引发全身感染的风险。

2.2 涂层微针

涂层MNs是由固体MNs演变而来，两者在材料组成和制备工艺上非常相似，其主要区别在于，不同于固体MNs的两步法，涂层MNs可以通过简单的一步法达到给药目的。涂层MNs作用于皮肤之前，通常在针尖部位涂上药物，形成开放皮肤角质层微通道与同步释放药物相结合的药物递送系统[23]。制备涂层MNs的多种材料主要包括：硅、金、银等。涂层MNs主要限制性因素在于涂层药物分子的负载效率、释放速率、均一性、稳定性及贮存等。

2.3 可溶微针

可溶MNs是指由可生物降解和生物相容性良好的聚合物制备而成。与涂层MNs载药方式不同之处在于，可溶MNs主要通过聚合物包裹药物，MNs插入皮肤透过角质层后，留在皮肤内从最外层到内层依次溶解，呈现出类持续性药物释放。可溶MNs具有较高的载药能力、良好的生物安全性和可控的药物释放速率。制备可溶MNs的材料主要包括：聚乳酸、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸、丝素蛋白、白蛋白、透明质酸、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮等[24]。然而，可溶MNs的机械强度、物理稳定性、针尖药物分布均匀性及贮存是影响其进一步生物医药应用的重要限制性因素。

2.4 空心微针

空心MNs是一种微米级的类注射器结构，其结构组成主要是每个针体内具有一个空隙，类似一个微小的通道，当针尖插入皮肤后，药物经此通道可直接流入表皮层或真皮层。空心MNs可以在外界一些特定设备的辅助下，满足持续性给药以达到更大的给药剂量；同时，还可以通过调节流量和压力达到快速给药的效果[25]。制备空心MNs的多种材料跟固体MNs相近，主要包括金属、硅及陶瓷等。此外，空心MNs不直接暴露于外界环境，导致皮肤及软组织感染的可能性很小，也极少会引起皮肤作用部位发生炎症的可能。但空心MNs主要的限制性因素在于空心MNs插入皮肤后会压迫周围致密的真皮组织，造成一定程度的堵塞，从而阻碍药物在皮肤内部的流动性，也进一步影响给药剂量的精准性。

2.5 凝胶微针

凝胶MNs与可溶MNs相似，主要由具有可降解特性且生物相容性好的聚合物制备而成。凝胶MNs主要通过插入皮肤后，吸收体液或皮肤间组织液，进而膨胀形成可持续性的水凝胶微导管，药物通过这些微导管扩散到皮肤微循环中，实现药物的持续性释放[26]。凝胶MNs的载药方式主要包括：将外源性药物与MNs联合给药；或是将药物装载在MNs中，在相变水凝胶状态下从膨胀的MNs中释放出来，其药物释放速率也可以通过调节水凝胶的处方予以控制。制备凝胶MNs的多种材料与可溶MNs相似，主要包括：甲基丙烯酰化明胶、聚乙烯醇等。此外，凝胶MNs在一定程度上可以抵抗插入皮肤后形成的微导管的闭合和毛孔的密封，它可以完全从组织中去除，具有良好的生物安全性。但限制凝胶MNs发展的主要问题是机械强度不足及物理稳定性差。

此外，冷冻MNs是近年报道的最新一类MNs，其主要是适用于封装、运送活细胞或抗菌药物进入皮肤、组织或器官的一类MNs。Chang等[27]设计在MNs模具中对优化的低温培养基和活细胞进行逐步低温微模塑制备了一种极易穿透皮肤的冷冻MNs，在保持了足够的负载细胞能力的同时，还保持了细胞的活力及生存能力，并显示出良好的抗肿瘤效果。冷冻MNs具有很强的机械性能，易塑形，且制备MNs形状可控多样性，为未来应用于活细胞药物递送开辟了一种新的途径。

3 微针在皮肤肿瘤治疗中的应用

根据国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症发病率和死亡率估算数据显示，非黑色素瘤皮肤癌发病率占比排第4位，黑色素瘤发病率占比排第19位，探索新技术应用于皮肤肿瘤的治疗具有重要意义[28]。传统皮肤肿瘤的治疗手段包括手术、化疗、放疗、光疗等，最新发展的治疗方法有免疫治疗和基因治疗等。但单一的治疗方式已无法满足肿瘤治疗发展的趋势，现常联用2种或2种以上治疗方式达到治疗肿瘤的目的。皮肤给药治疗皮肤肿瘤具有良好的局部靶向性， MNs经皮给药系统可克服皮肤角质层的屏障。近年来，诸多基于MNs的透皮给药策略应用于治疗皮肤肿瘤，发表相关文章数量呈逐年上升的趋势（见图3），该数据于2021年11月20日在Web of Science网站上通过检索关键词“microneedles and skin tumor”及限定时间为2010—2021年获得。本文对MNs应用于皮肤肿瘤的化疗、光疗、基因治疗、免疫治疗及联合治疗的最新进展进行分析和讨论。

3.1 基于微针的化疗

化疗作为一种经典的术前抗肿瘤、术后防肿瘤复发的方式，广泛应用于临床。现用于皮肤肿瘤的化疗药主要有阿霉素、顺铂、紫杉醇等。Ahmed等[29]用已上市的滚轮MNs（固体MNs）联合阿霉素和塞来昔布共载脂质体治疗黑色素瘤，明显优于单载脂质体，显示出良好的抗肿瘤效果。Bhatnagar等[30]用聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮复合制备可溶MNs共递送盐酸阿霉素和多西紫杉醇，与瘤内注射化疗药相比，极大地提高了生存率，常规肿瘤评价指标也得到了很大的改善。Lan等[31]用可溶MNs递送具有pH响应的脂质纳米粒包封的顺铂，显著增加了肿瘤细胞的凋亡，且在体内未检测到血清铂、肺毒性及肝肾毒性，显示出良好的生物安全性。Huang等[32]利用可交联的甲基丙烯酸右旋糖酐制备凝胶MNs递送阿霉素和曲美替尼，不仅实现药物的缓释，同时实现两药联用协同抵抗P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）介导的多药耐药，减少全身毒副作用。因此，在减轻化疗药带来的副作用、抵抗多药耐药、促进药物共递送、在肿瘤部位的富集及抗肿瘤疗效方面，MNs递药显示出了良好的发展前景。

3.2 基于微针的光疗

光疗主要包括光热疗法（photothermal therapy，PTT）和光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）。PTT是利用光吸收剂在近红外光照射下产生热量来进行肿瘤消融；PDT是通过光敏剂在特定波长照射下发生能量转移所产生的单线态氧来杀死癌细胞。PTT和PDT具有一定的可控性、灵活性，能减少化疗带来的毒副作用，且PDT临床用于多种类型肿瘤的治疗。同时PTT和PDT又具备一些各自的局限性，如PTT主要通过光热转换，对皮肤病灶周边会造成一定程度的热损伤；PDT依赖光敏剂，光敏剂具有一些明显限制性因素（组织靶向性差、稳定性差及光毒性等）。因此，在皮肤肿瘤治疗中，为了增强光敏剂或光吸收剂的局部靶向能力，进一步提高组织穿透能力，可利用MNs递送光热或光敏药物用于皮肤肿瘤的治疗。

Jain等[33]利用涂层MNs递送5-氨基乙酰丙酸在组织内转化为光敏剂原卟啉IX，其递送效率在猪皮上达到90 %，且能明显抑制肿瘤的生长。Tham等[34]制备了一种小粒径有机介孔硅纳米粒共递送小分子抑制剂达菲替尼和曲美替尼，通过联合PDT和小分子靶向治疗，且利用MNs递送促使其达到黑色素瘤的深层部位，呈现出优越的治疗效果。Hao等[35]开发了一种近红外响应性聚乙二醇化的金纳米棒负载阿霉素，经可溶MNs递送治疗人表皮样癌，整个体系表现出了良好的透皮性能和热性能。此外，后文还会提及多种基于MNs的联合治疗，如PTT联合化疗、PDT联合化疗、光疗与肿瘤微环境响应性治疗相结合等。

3.3 基于微针的基因治疗

基因异常表达影响了肿瘤的发生、发展，以基因为基础的治疗主要以核酸为主，如质粒DNA（pDNA）、小分子干扰RNA（siRNA）和寡核苷酸等。在传统递送方式中，通常将核酸包封在如高分子聚合物、脂质体、纳米粒和细胞穿透肽中。在皮肤肿瘤疾病中，利用MNs穿过角质层，高效地将这些制备好的核酸纳米制剂递送至皮下组织，通过速释、缓释或控释核酸达到治疗的目的。Li等[36]利用层层自组装技术设计一种具有pH响应的聚己内酯MNs负载p53 DNA，可通过改变层数，调整载药量，并实现基因快速释放，其抑制皮下瘤效率可达到90.1%。笔者所在课题组曾利用涂层MNs递送细胞穿透肽（octaarginine）和B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，BRAF）siRNA的 纳 米复合物治疗黑色素瘤，能显著抑制黑色素瘤的发生，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖[37]。此外，笔者所在课题组也利用了可溶MNs递送信号传导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）siRNA，明显增强了肿瘤细胞的摄取和siRNA的转染[38]。MNs结合基因治疗具有显著的组织渗透能力、细胞摄取能力及较低的副作用，同时，MNs递送系统在提高基因稳定性、促进基因表达方面均表现出一定的优势[39-40]。

3.4 基于微针的免疫治疗

免疫治疗主要是通过刺激机体固有免疫系统来识别和消灭肿瘤，具有高特异性、高疗效性和作用持久性等特点，当前已成为黑色素瘤和肺癌的一线治疗方案[41]。现主要通过递送抗原疫苗、免疫检查点抑制剂、基因疫苗、抗体、细胞因子等手段达到治疗肿瘤的目的[42]。皮肤本身也是一种极其活跃的免疫防御器官，在免疫调节中发挥着重要的作用，皮肤角质层下存在大量的真皮树突状细胞和LCs，当局部微环境受到侵扰后，就会激活树突状细胞从而引发一系列免疫反应，激活免疫系统[43]。但皮肤角质层的存在极大地阻碍了如抗原、抗体等大分子的透皮递送。因此，基于MNs的免疫治疗显示出极大的优势[44]。

Chen等[45]开发了壳聚糖MNs用于持续递送模型抗原卵清蛋白，MNs递送低剂量卵清蛋白后，其抗体水平可持续高达18周，比肌注全剂量卵清蛋白高2.5倍。此外，Ye等[46]开发了一种B16F10黑色素瘤疫苗MNs贴片，该贴片通过与黑色素结合的肿瘤裂解物经皮递送直接靶向抗原呈递细胞，在近红外光照射下产热、释药，从而促进抗原的摄取，局部细胞因子的释放，极大地提高了小鼠存活率，对原位肿瘤及远端肿瘤产生明显抑制效果。值得注意的是，Chen等[47]利用空心MNs的独特结构，开发了冷大气等离子体介导的免疫检查点封锁疗法以增强局部和全身的抗肿瘤免疫，这种局部递药策略也显著减轻了全身副作用。然而，皮肤肿瘤免疫从动物到临床的转化仍面临巨大的挑战，例如疫苗的免疫原性有限、皮肤树突状细胞抗原不足、免疫抑制、免疫逃避等，需深入了解皮肤免疫生理及肿瘤免疫机制，通过合理设计高效、安全的MNs经皮递药系统才能有望将其应用于临床。

3.5 基于微针的联合治疗

如上所述，多种基于MNs的单一治疗方式已无法满足皮肤肿瘤发生发展的治疗需要，现常联用2种或2种以上治疗方式达到治疗及预防皮肤肿瘤复发的目的。Qin等[48]利用可溶MNs递送热敏固体脂质纳米粒，实现了化疗-PTT联合双模式时空可控释药，对黑色素瘤的治愈率高达100 %，且明显提高了小鼠生存率。Lan等[49]利用可溶MNs递送化疗药顺铂及程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂，实现了化疗药与免疫联合治疗，这种基于MNs的结合免疫检查点抑制和化疗的平台可以增强肿瘤微环境中的免疫应答，明显提高对肿瘤细胞的抑制效率，具有极高的局部靶向性，且降低全身毒性。Chen等[50]利用原位自组装纳米胶束可溶MNs递送免疫原性细胞死亡诱导物和自噬抑制剂，在光照引导下，有效穿透肿瘤深层组织。这种局部光照、免疫治疗协同自噬抑制可有效消除原位和远处肿瘤，并通过重塑肿瘤免疫抑制微环境，可实现40 d以上的无复发生存。基于MNs的联合治疗能够完整的实现多途径、全方位的复合抗肿瘤模式，在未来临床研究及应用中均呈现出巨大的潜力。

在上述文献追踪的基础上，将治疗皮肤肿瘤的MNs递药系统的类型、所用的材料、递送对象、防治肿瘤的类型及治疗技术和所取得的效果进行总结如表2所示。

4 结语与展望

从MNs的概念提出到MNs应用于递送药物中间间隔了20多年，之后特别是近几年MNs领域的发展日趋兴盛。从制备MNs方法的多样性，到MNs类型的多功能性，均为了能进一步拓展MNs的生物医药应用。从上述综述中，可以得出MNs可递送小分子药物和大分子包括核酸等用于皮肤肿瘤的治疗，未来结合皮肤肿瘤的生理特性和微环境，可从以下几方面通过给药系统设计促进MNs在皮肤肿瘤的临床转化：1）MNs的制备材料安全性；微针形态功能性；微针刺入深度及机械强度和微针的长效局部缓释等；2）MNs与PDT和PTT等联用；3）目前主要应用于表皮肿瘤的治疗，深部肿瘤可以采取植入式递药预防术后肿瘤的复发。

同时，MNs经皮给药系统应用于皮肤肿瘤治疗也受多重因素影响。当前治疗药物主要以临床化疗药（例如顺铂、阿霉素、紫杉醇等）为主，局部递药仅减轻一部分全身毒副作用，因此有待开发新的具有良好药理活性的抗肿瘤化合物；MNs制备材料的生物安全性也是不容忽视的问题，诸多研究利用FDA批准的辅料制备MNs，赋予其良好的生物相容性，但大部分辅料并不具备生物可降解特性，也非人体内源性成分，因此探寻自体来源成分用作制备MNs材料也是需要解决的一大难题。MNs递送药物制剂如何保证药物在局部得到完整、长效地释放，有必要深入监测药物及药物制剂在局部释药这一过程的动态行为，探究其与皮肤各组分之间的相互作用及相关机制，进一步考察其进入体内后的生物分布、药物代谢动力学、药效动力学等系列行为。当前研究大多集中在体内、外抗肿瘤药效学评价基础上，深入了解MNs递送药物制剂的体内过程，才能真正为MNs经皮给药系统的临床转化提供正确的指引。

尽管如上所述存在一些局限性，MNs作为递药系统，还广泛用于包括脑部疾病、心血管疾病、以糖尿病为主的内分泌疾病、自身免疫缺陷性疾病等多种疾病。随着不同疾病治疗方式的多样性，MNs的应用更是凸显出独特的优势。MNs的微创、无痛、安全、便捷、易于功能化制备，且能联合不同的药物制剂形式满足多种需求，这些都极大地激发了研究兴趣。目前，MNs的上市产品和临床应用主要集中在医美市场，而MNs应用于临床阶段的研究仅有11个，主要集中在麻疹风疹疫苗及流感疫苗等，对于MNs疫苗贴片的临床转化，依赖于MNs对局部和全身毒性以及其他潜在副作用的长期安全性评估，疫苗本身的储藏、运输、效价等多重因素影响，所以还需要大量的基础研究予以全方位考察，但未来MNs疫苗贴片的成功上市将会对MNs的产品转化发挥重要的促进作用。MNs经皮给药系统应用于生物医药的研究需切实结合临床需求，加速以MNs为基础的产品开发与应用。