雷公藤多苷给药时间对难治性类风湿关节炎的疗效影响

赵世翔，王江安

（1.镇江市疾病预防控制中心，江苏 镇江 212001；2.镇江市妇幼保健医院，江苏 镇江 212002）

0 引言

类风湿关节炎（RA）是关节炎病变引起的自身免疫性疾病，导致患者关节及其周围组织出现感染，严重影响患者的生活质量[1]。目前，临床治疗中多以抗风湿药物为主，常见的抗风湿药物包括甲氨蝶呤（MTX）、雷公藤多苷（TWP）等，此类药物均具有较好的抗炎及免疫抑制作用，且不同给药时间对患者的治疗效果存在差异，影响患者给药后的毒副作用[2]。为探究TWP不同给药时间治疗老年RA的效果及安全性，回顾性收集本中心收治的78例老年RA患者的病历资料进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对本中心2019年7月-2020年12月收治的78例老年难治性RA患者病历资料进行回顾性分析。纳入标准：①均符合老年RA的临床诊断标准；②血清抗环瓜氨酸肽（COP）抗体呈阳性；③年龄≥65岁；④病程＜2年；⑤患者及家属签署知情同意书；排除标准：①入组前2个月内接受过抗风湿药治疗；②全身感染或局部严重感染；③入组前3个月内接受糖皮质激素治疗；④伴有精神病或严重意识障碍者；⑤临床资料不完整者。按照TWP给药时间将其分为甲组和乙组，甲组（晚上20:00给药）40例，女19例，男21例，年龄65～79岁，平均（72.22±1.31）岁，病程6个月至7年，平均（4.17±0.39）年；乙组（8:00给药）38例，男19例，女19例，年龄65～79岁，平均（72.03±1.27）岁，病程5个月至7年，平均（4.21±0.42）年。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），该研究由我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均遵医嘱持续服用与本研究无冲突的质子泵抑制剂、降压药等药物。乙组患者口服MTX（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674，规格：2.5mg×100s）10～15mg/次，1次/周，并于口服MTX后第2d，口服叶酸片10 mg，在此基础上，患者每日早上8:00口服TWP（上海复旦复华药业有限公司，国药准字Z31020415，规格：10mg×50片）40mg，1次/d，连续治疗12周。甲组患者各药物服用剂量及服用方法同乙组，期间调整TWP给药时间为20:00，持续给药12周。

1.3 观察指标

①临床疗效，无效关节肿胀、畸形等临床症状及体征明显，关节活动功能较差；有效肿胀等症状及体征好转，关节活动功能基本恢复正常；显效关节肿胀、畸形等临床症状及体征消失，关节活动功能基本恢复正常[2]；治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%；②比较两组患者的关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间；③炎症因子指标，分别于两组患者治疗前后采集患者外周空腹静脉血3～4mL，加入离心机离心分离10min后（离心半径R=13.5cm，离心率3000r/min），取上清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清炎症因子指标，包括白细胞介素-6（IL-6）和IL-10，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司；④记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

SPSS 23.0分析研究数据，以例百分比表示计数资料，采用χ2检验；以均值±标准差表示计量资料，采用t检验；P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

甲组治疗有效率（92.50%）高于乙组（71.05%）（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间比较

治疗前，两组关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组上述症状均改善，且甲组改善情况均优于乙组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者关节肿胀数、关节压痛数及晨僵时间比较（）

注：与治疗前比较，#P＜0.05。

2.3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较

治疗后，两组患者的血清IL-6、IL-10水平较治疗前均减低，且甲组低于乙组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较（）

表3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较（）

注：与治疗前比较，#P＜0.05。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

甲组用药后胃肠道反应2例（5.00%）、皮疹1例（2.50%）、脱发2例（5.00%），总不良反应发生率为12.50%；乙组用药后胃肠道反应7例（18.42%）、皮疹2例（5.26%），脱发3例（7.89%），总不良反应发生率31.58%，甲组患者不良反应发生率低于乙组患者，两组总不良反应发生率比较具有统计学差异（P＜0.05）。

3 讨论

RA是临床中常见的自身免疫性疾病[1]，而MTX作为临床常用抗风湿类药物，可通过减轻部分白血球抗体的炎症活动，抑制机体炎症因子的分泌，发挥抗风湿作用[3]。TWP为《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中抗风湿推荐用药[4]，且可联合MTX共同发挥抗炎及免疫抑制作用，能够有效消除关节炎症。

本研究结果显示，甲组治疗有效率（92.50%）高于乙组（71.05%）；治疗后，2组上述症状均改善，且甲组改善情况均优于乙组，提示给予难治性RA患者MTX治疗的基础上，20:00 TWP给药，更有利于改善关节肿胀、关节压痛及晨僵等临床症状，提升临床治疗效果。RA作为一种侵蚀性多关节炎症，关节滑膜的慢性炎症及血管翳为主要病变，病程迁延且尚无特效治愈方法，临床治疗中多以消除关节炎症对病情进行控制。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制嘌呤合成，减少中性细胞的趋化作用，从而抑制炎性细胞因子的释放，提升临床疗效，改善关节肿胀、关节压痛及晨僵等临床症状，但单一用药效果不甚明显[5]。王志强等[2]通过对60例RA患者20:00 TWP给药研究发现，在RA患者肿胀、疼痛等关节炎症加重之前（2:00）给予抗风湿类药物治疗，可有效缓解患者晨僵、肿胀等症状。IL-6是机体早期感染的高敏性诊断指标，和血细胞生长因子同属细胞因子，可积极参与完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用[6]。IL-10可介导巨噬细胞活化，促进T细胞繁殖等机体免疫过程，对反映机体的炎症反映状态具有重要的参考价值[7]。治疗后，甲组血清IL-6、IL-10水平低于乙组，提示给予难治性RA患者MTX治疗的基础上，20:00TWP给药，更有助于降低患者血清炎症因子水平。甲组用药后不良反应发生率低于乙组，提示给予难治性RA患者MTX治疗的基础上，20:00 TWP给药，有利于降低患者服药后不良反应发生率。刘乐等[8]通过对TWP不同给药时间的大鼠研究表明，晚上给药较清晨给药疗效更佳，且不良反应发生率较低。分析原因：可能与时钟基因（Clock）等调节相关炎性因子（白介素-6、白介素-10等）表达密切相关。

综上所述，给予难治性RA患者MTX治疗的基础上，晚上20:00TWP给药，更有利于改善关节肿胀、关节压痛及晨僵等临床症状，提升临床治疗效果，安全性较好。