单相抑郁症患者中脑中缝核经颅超声回声与帕罗西汀疗效相关性的研究

陈健 罗勇 陈傅华

单相抑郁症是最常见的精神障碍性疾病，其发病机制可能与5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT）神经元息息相关[1-2]。国外一些功能神经影像学研究表明，单相抑郁症患者背侧前额叶范围5-HT转运体的结合呈弥漫性下降[3-5]，5-HT神经元主要集中在中脑中缝核，因此单相抑郁症患者可能存在中脑中缝核的结构性变化。近年来研究显示，大部分单相抑郁症患者以及帕金森病伴抑郁患者中脑中缝核的经颅超声（transcranial sonography,TCS）呈现低回声[6-9]，笔者前期研究也提示单相抑郁症与中脑中缝核低回声相关[10]。5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）的药理作用为增加脑内5-HT的含量，中脑中缝核低回声提示5-HT神经元系统损害，5-HT神经递质减少，因此中脑中缝核回声改变可能与SSRI疗效相关，目前此类相关性研究较少。本研究探求单相抑郁症患者中脑中缝核TCS回声与SSRI药物帕罗西汀疗效的相关性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年3月至2017年1月金华市中心医院诊治的单相抑郁症患者52例，男19例，女33 例，年龄 28～59（40.26±11.02）岁。其中，中脑中缝核TCS检查回声1级12例，回声2级25例，回声3级15例，不同回声级别患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：均为初次诊断的单相抑郁症，符合《国际疾病分类》第10版及《中国精神疾病分类与诊断标准》第3版单相抑郁症诊断标准[11-12]。排除标准：既往脑血管病病史、认知功能障碍、运动障碍性疾病、甲状腺功能异常、双相情感障碍、精神分裂症、中枢神经系统感染性疾病、颅脑外伤等。本研究经医院医学伦理委员会审查批准（批准文号：2013伦审第95号）。患者或家属均签署知情同意书。

表1 不同TCS回声级别患者一般资料的比较

1.2 方法

1.2.1 TCS检查方法 采用日本日立EUB 900型超声诊断仪，探头频率为2.0～3.0 MHz，动态范围为45～55 dB，深度为 15～17 cm。TCS检查参照第九届欧洲神经超声会议制定的TCS诊断神经变性疾病的标准[13]。依次取左侧及右侧卧位，将探头紧贴于患者一侧颞窗，沿耳眶线（耳尖与眼角连线）扫描中脑水平横断面，图像中间呈相对均质的蝶形低回声区域为中脑，可见红核及黑质等结构，四周环绕着强回声区域为脚间池，图像中央呈线样强回声区域为中脑中缝核。中脑中缝核的MRI以及TCS定位方法见图1。

图1 中脑中缝核的MRI与TCS定位图（a：MRI冠状位中脑平面定位模式图，水平线为中脑中缝核平面，垂直线为颞窗切线；b：MRI中脑中缝核水平T1轴位图，中央蝶形区域为中脑；c：中脑水平TCS图像，中央线样强回声为中脑中缝核，两侧蝶形低回声为中脑）

1.2.2 中脑中缝核TCS回声强度的分级 根据TCS回声强度进行半定量分级，回声消失为1级，回声断续或中断为2级，回声连续为3级，其中回声1级、2级为低回声，各级回声强度图像见图2。

图2 中脑中缝核TCS回声强度分级（a：1级为中缝核回声消失；b：2级为中缝核回声断续或中断；c：3级为中缝核回声连续）

1.2.3 药物治疗方案及疗效评定 均采用帕罗西汀片（商品名：赛乐特，葛兰素史克天津有限公司，批号：H10950043，规格：20 mg/片）口服治疗，起始剂量为10 mg/d，第8天起加量为20 mg/d。分别于治疗前、治疗6周后行汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression scale,HAMD-17）评分，计算治疗6周与治疗前的HAMD-17差值。分析中脑中缝核回声强度与HAMD-17差值的相关性。治疗6周后行临床总体印象改善量表（clinical global impression of improvement,CGI-I）评分，CGI-I分值 1、2分为药物有效，≥3分为药物无效。分析中脑中缝核回声强度与CGI-I评分相关性。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；两变量间相关性分析采用Spearman秩相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中脑中缝核回声与帕罗西汀治疗前后HAMD-17差值的相关性分析 中脑中缝核回声1级患者HAMD-17差值为 9.00±3.91，回声 2级患者HAMD-17差值为9.24±1.13，回声3级患者HAMD-17差值为7.07±1.39。变量间相关性分析结果显示，中脑中缝核回声强度与HAMD-17差值呈负相关（r=-0.563，P＜0.05），即回声强度较低的患者HAMD-17差值较大。

2.2 中脑中缝核回声与帕罗西汀治疗后CGI-I评分的相关性分析 各级回声组CGI-I评分结果见表2。

表2 各级回声组CGI-I评分结果（例）

由表2可见，CGI-I 1、2分的患者36例，为药物有效；CGI-I≥3分的患者16例,为药物无效。变量间相关性分析结果显示，中脑中缝核回声与CGI-I评分呈负相关（r=-0.409，P＜0.05），即回声更低的患者疗效更佳。

3 讨论

抑郁症患病率高，我国成人抑郁症终身患病率为3.4%，严重影响患者的身心健康和日常生活，对社会及家庭造成沉重的负担。单相抑郁症是以心境低落为主要症状而不伴有躁狂发作的一种精神障碍性疾病，可导致自杀等严重后果。为提高临床治愈率，早期的正确诊断及规范治疗尤为重要。

单相抑郁症诊断缺乏客观检查手段，依赖于精神检查，缺乏用于诊断及治疗药物选择的生物学标记。越来越多的研究表明单相抑郁症与基因、神经递质、脑的功能和结构改变有密切联系，尤其随着功能神经影像学的发展，抑郁症与脑的结构和功能的关系被进一步揭示，多项研究提示单相抑郁症患者的TCS及MRI检查存在中脑中缝核形态变化，并被尸检报道所证实[14]。目前国内外研究对中脑中缝核回声强度与抑郁的严重程度是否相关存在争议[15-17]，笔者与其他学者等的研究均认为中脑中缝核回声强度与抑郁严重程度可能有关[8，10，18]，也有研究发现中脑中缝核低回声患者的自杀观念更普遍[19-20]。中脑中缝核低回声可用于辅助诊断单相抑郁症及判断病情严重程度。

本研究结果提示单相抑郁症患者中脑中缝核超声回声强度与帕罗西汀药物疗效呈负相关，采用HAMD-17差值和CGI-I评分两种疗效评定方法均得到了相同的结果，即中脑中缝核回声强度越低，帕罗西汀的疗效越好。Walter等[5]研究发现单相抑郁症患者的中脑中缝核低回声提示SSRI治疗更有效，帕罗西汀是SSRI的经典药物，本研究以帕罗西丁作为治疗药物所得到的结果与国外研究结果基本相符。

在 Walter等[9]的研究中，采用CGI-I评分作为SSRI药物疗效的唯一评判标准，中脑中缝核低回声提示SSRI药物有效的灵敏度达到70%，特异度达到88%，但在本研究中，中脑中缝核低回声与HAMD-17差值评定的疗效具有更强的相关性，两项研究显示相关性的差异可能因实验人群和药物疗效评判标准不同而有所不同。Walter等[9]发现中脑中缝核回声1级提示SSRI有效的阳性预测值为100%。在本研究中，中脑中缝核回声1级的12例患者，帕罗西汀治疗也均有效。上述结果提示中脑中缝核回声消失的患者可能有着更明显的中脑中缝核形态学改变，提示着更严重的5-HT系统的损害，所以SSRI的疗效相对更好，也提示中脑中缝核回声强度与抑郁严重程度可能有关。

先前的研究认为，5-HT通路在单相抑郁的发病机制中起着重要作用[1]，而中脑中缝核是5-HT神经元的起点，也是颅内5-HT的主要来源，中脑中缝核低回声改变提示5-HT神经元的损害，提示5-HT神经递质的减少。帕罗西汀等SSRI药物的作用机制是选择性地抑制突触前膜对5-HT的回收从而增加脑内5-HT的含量[2]，因此中脑中缝核低回声的患者更适合SSRI药物的治疗，也有更好的临床疗效。本研究证实中脑中缝核低回声与帕罗西汀疗效的相关性，也从侧面印证了5-HT通路在抑郁发病机制中的作用。

目前针对SSRI抗抑郁治疗有效性的功能神经影像学研究主要集中在正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography,PET-CT）和单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography,SPECT）上，有研究提示SPECT测量的5-HT转运体的可用性可以提示SSRI的药物反应[21]，但PET-CT及SPECT费用较昂贵以及对设备要求较高，难以在临床中推广应用，而TCS检查具有可重复、无创伤、费用较低、床旁可操作的优势，利用TCS检查中脑中缝核低回声来预测SSRI治疗的有效性更具有现实意义，有更高的临床实用价值。

由于不同SSRI类药物达到血浆有效稳态浓度的时间不尽相同。为了减少实验的偏倚，本研究采用了同一种药物的固定剂量和相同的治疗方案，对于其他SSRI类药物疗效与中脑中缝核回声的相关性未作进一步研究，可能存在不同患者对不同SSRI类药物以及剂量反应的差异。目前中脑中缝核TCS回声与SSRI药物疗效相关性的研究较少，期待更广泛和更大样本量的研究。

综上所述，本研究提示单相抑郁症患者的中脑中缝核超声回声与帕罗西汀的疗效呈负相关，帕罗西汀对中脑中缝核低回声的单相抑郁症患者有更好的疗效，中脑中缝核低回声有望临床应用于预测SSRI药物疗效。