从2021年“罗马提议”看慢性阻塞性肺疾病急性加重定义及分级的变迁

马义铭 龙颖姣 陈燕

慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状；其病理学改变主要是气道和/或肺泡异常，通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关[1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中的重要事件，可加剧肺功能恶化程度、严重影响生活质量，同时也是慢阻肺患者死亡的重要原因[2]。目前，慢阻肺急性加重的定义和严重程度分级主要依据临床症状和治疗选择，仍存在一定争议。笔者将结合2021年12月最新发表的“罗马提议”[3]，对慢阻肺急性加重定义及严重程度分级的变迁进行阐述。

一、慢阻肺急性加重的定义

Anthonisen等[4]于1987年最先提出了慢阻肺急性加重的定义，该定义主要基于慢阻肺患者的临床症状变异，认为慢阻肺急性加重通常表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰及脓痰的增加。2000年Chest杂志发表的新定义则增加了对治疗方法的限定，提出急性加重在患者日常症状持续恶化的基础上需要改变慢阻肺的常规治疗，这一定义方法也成为当下慢阻肺全球倡议中慢阻肺急性加重定义的雏形[5]。2022慢阻肺全球倡议和2021中国慢阻肺诊治指南中对于慢阻肺急性加重定义的意见趋于一致，均为慢阻肺患者呼吸道症状急性恶化、导致需要额外治疗[1,6]。

然而，上述定义存在的弊端值得关注。首先，现有定义缺乏症状诊断特异性，患者主观症状的汇报并不能完全代表慢阻肺本身的加重，包括心功能衰竭、肺炎及肺栓塞在内的多种疾病均可出现呼吸困难、咳嗽等与慢阻肺急性加重类似的临床症状，极易造成误诊和漏诊。此外，慢阻肺急性加重的病因存在显著异质性(细菌、病毒及嗜酸性粒细胞等)，现有定义无法指导针对具体病因的个体化治疗。第三，急性加重严重程度及持续时间缺乏量化指标评估，临床医生对于疾病转归的判断标准不统一。

针对既往定义中的潜在问题，Celli[7]在2007年提出借鉴冠心病的诊断思路，结合临床症状、体征、氧合情况、实验室检查指标将慢阻肺加重的疾病状态划分为不稳定型慢阻肺、慢阻肺急性加重和呼吸衰竭。最新发表的“罗马提议”是国际权威专家对慢阻肺急性加重进行的重新系统定义，提出病情加重是指以呼吸困难和/或咳嗽、咳嗽恶化(14 d内)为特征的事件，可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与气道感染、空气污染或其他气道刺激因素所致的局部和全身炎症反应增强有关[2]。该定义首次对急性加重的发展时间进行了限定，这与既往研究结果一致。一项观察4439次慢阻肺急性加重的研究显示，90%的急性加重从症状恶化起始至发展为完全的急性加重需要0～5 d，而整体发展时间为0～14 d[8]。

二、慢阻肺急性加重严重程度的分级

慢阻肺急性加重严重程度的分级最早可追溯于Anthonisen标准，该标准主要依据患者的临床症状和体征，现已较少应用[3]。目前使用最广泛的严重程度分级标准源自GOLD文件，具体为：(1)轻度急性加重：仅单独使用短效支气管扩张剂治疗；(2)中度急性加重：使用短效支气管扩张剂和抗生素，加用或不加用口服糖皮质激素；(3)重度急性加重：患者需要住院或需就诊急诊、重症监护室(ICU)治疗[4]。然而，GOLD分级标准主要聚焦于急性加重发生后的治疗策略，不利于指导急性加重的早期识别，可能对慢阻肺患者预后造成不良影响。

近年来，建立急性加重严重程度分级的量化体系一直是慢阻肺研究领域的热点问题。2015年，一项发表在Lancet呼吸分册的研究提出利用双轴法对慢阻肺急性加重进行量化分级，其中横轴采用生物标志物(嗜酸性粒细胞、脓痰)表征急性加重的病因(激素敏感性炎症、细菌感染)，纵轴应用风险评分(BAP-65、DeCOPD等)显示急性加重的临床死亡风险[9]；然而，受限于慢阻肺急性加重表型的异质性等因素，双轴分级法并未得到推广应用。

图1 “罗马提议”慢阻肺急性加重严重程度分级[3]

相较于既往的分级标准，“罗马提议”的亮点是引入了量化指标，提出严重程度的分级(轻度、中度及重度)应基于6个临床可测量的变量，包括呼吸困难的严重程度(VAS评分)、血氧饱和度、呼吸频率、心率、C反应蛋白及动脉血气分析(如有必要)，具体诊断路径如下：(1)慢阻肺急性加重可能危及生命，需要充分的评估和治疗；(2)完成全面的临床评估，寻找慢阻肺和潜在的呼吸道和非呼吸道并发疾病的证据，主要是肺炎、心力衰竭和肺栓塞；(3)评估：①症状：呼吸困难的严重程度(VAS评分)、咳嗽；②体征(呼吸急促、心动过速)，痰量和颜色，呼吸困难(辅助呼吸肌)；(4)适当的附加检查，如脉搏血氧检测、实验室检查，C反应蛋白和/或动脉血气分析；(5)确定病因(病毒、细菌、环境等)。“罗马提议”中慢阻肺急性加重严重程度分级见图1。分级标准中涉及的呼吸困难VAS评分由一条100 mm长的水平线构成，有关呼吸困难严重程度的描述在线的两端(即“完全没有呼吸困难”和“最严重的呼吸困难”)，通过测量量表一端 (无呼吸困难端)和患者标记点之间的距离来计算患者呼吸困难的得分[10]；该评分简单易操作，已在呼吸系统疾病的研究中推广使用。C反应蛋白是慢阻肺急性加重患者病情评估的生物标志物。研究证实慢阻肺急性加重住院患者入院第7天血C反应蛋白相较入院第1天显著下降[11]。另有研究发现，C反应蛋白可用于指导慢阻肺急性加重患者治疗，能显著减少中重度慢阻肺急性加重患者抗生素使用比例，而不影响临床结局[12-13]。

综上所述，笔者认为“罗马提议”的分级标准存在以下优势：(1)该提议为慢阻肺急性加重建立了一种相对客观的分级体系，统一规范的标准能更好指导临床医生进行病情严重程度评估、判断转归与预后；(2)分级标准所涉及的指标皆为慢阻肺急性加重患者常规病情评价所需，在我国各级医院均可开展，可操作性强，有利于慢阻肺诊断同质化的实现。然而，罗马分级标准也存在一定不足，主要包括：(1)该提议的制定专家均来自北美洲及西欧国家，制定过程缺乏来自中国的经验和证据；(2)分级标准中临床指标阈值的设定大多基于回顾性研究，而非前瞻性研究，证据等级有待提升。

三、总结

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中的重要事件，如何早期识别慢阻肺急性加重和进行危险分层具有重要的临床意义。由于慢阻肺急性加重在病因、临床特征及生物标志物等方面存在广泛异质性，现有定义及分级标准缺乏对潜在影响疾病异质性因素的统一界定。“罗马提议”是由国际专家组提出的针对慢阻肺急性加重定义和严重程度分类的全新系统标准，该提议定义了急性加重的发展时间，同时引入客观测量指标对急性加重的严重程度进行分级，这可能为实现慢阻肺急性加重的同质化及精准化诊疗提供支持。然而，“罗马提议”的可行性和潜在有效性仍需要未来前瞻性研究加以验证。

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