塞来昔布联合非布司他治疗痛风性关节炎的效果分析

曾女齐，罗铁军

（龙门县人民医院内三区 广东 惠州 516800）

痛风性关节炎（gouty arthritis, GA）属于常见的风湿病，典型表现主要为双侧下肢关节红肿、肢体功能受限、伴刀割样疼痛等。相关研究表明[1]，在GA 发生后血清尿酸（serum uric acid, SUA）水平成进行性增高趋势，血清中C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，在GA 发病后使得大量炎症因子释放。目前对GA 一般是用塞来昔布胶囊（西乐葆）治疗，而单药治疗对疼痛及相关因子的改善往往不佳[2]。本次选取2017 年2 月—2020 年4 月龙门县人民医院收治的80 例GA 患者，分析非布司他片辅助治疗的效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年2 月—2020 年4 月龙门县人民医院收治的80 例GA 患者，纳入标准：①患者均符合《美国风湿病学会痛风治疗指南》[3]中关于GA 的相关诊断标准；②具有良好的沟通交流能力并且对研究所用药物无过敏反应者；③患者均是自愿参加研究，征得其知情及配合。排除标准：①肝功能衰竭或器质疾病者，病理证实合并肿瘤且为恶性者；②血液系统及免疫系统疾病的患者；③治疗依从性差及中途退出者。根据治疗方式不同将入组患者分为两组，每组40 例。观察组男24 例，女16 例；年龄31 ～72 岁，平均年龄（49.12±2.51）岁；病程4 ～14 个月，平均（8.12±1.42）个月。对照组男23 例，女17 例；年龄30 ～74 岁，平均年龄（48.86±2.47）岁；病程3 ～14 个月，平均（8.21±1.41）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

对照组使用塞来昔布胶囊（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20203297，规格0.2 g×6 s）治疗，口服给药，初始的给药剂量为100 mg/次，2 次/d，1 次/d，针对症状不能得到充分缓解的患者可将给药剂量增加到200 mg/次，1 次/d，若4 周后仍旧未见症状改善且患者无不良反应可持续加量，但是最大用药剂量不能超过800 mg/d。持续治疗6 个月。观察组则是在对照组的治疗基础上加用非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058，规格40 mg×7 s×2板）治疗，经口服方式给药，初始剂量40 mg/次，1 次/d，若2 周后未见症状改善增加剂量到80 mg/次，1 次/d，之后维持用药剂量持续治疗6 个月。

两组在治疗期间均指导合理饮食，具体饮食以低盐低脂、低蛋白饮食为主，戒烟戒酒。

1.3 观察指标

（1）疗效评价标准。显效：患者关节疼痛症状消失或者明显缓解，SUA、CRP 水平显著降低；有效：症状有所缓解，SUA、CRP 水平有所降低；无效：疼痛症状及SUA、CRP 水平均未见改变。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。。（2）治疗前后均采取无菌方式抽取外周静脉血液3 mL，置于抗凝试管中，试管置入离心机并经3 000 r/min 的离心速度持续离心分离血清，对血清相关指标检测，具体指标为SUA、CRP，检测工具为全自动分析仪，按规范操作进行检测。（3）氧化应激指标。治疗前、治疗后同样采集患者静脉血液，且离心分离血清，借助全自动生化分析仪检测血清8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG）与3-硝基络氨酸修饰蛋白（3-nitrotyrosine modified protein,3-NT）指标水平，根据试剂盒说明书及相关规范进行操作。（4）观察并统计两组在治疗期间的不良反应发生情况，具体包括恶心呕吐、皮疹、头痛等，用于评价治疗安全性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差（± s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用频数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组疗效比较

治疗后，观察组总有效率为95.00%高于对照组的77.50%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组SUA、CRP 水平比较

治疗前，两组患者SUA、CRP 水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者血清SUA、CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血清SUA、CRP 水平变化（ ± s）

表2 两组患者治疗前后血清SUA、CRP 水平变化（ ± s）

注：*与同组治疗前相比，P ＜0.05。

CRP/（mg•L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 615.25±56.62 284.45±41.12* 21.25±5.23 6.25±1.21*对照组 40 613.25±56.14 401.12±46.69* 21.14±5.12 12.25±2.24*t 0.225 15.804 0.136 16.941 P 0.822 ＜0.001 0.892 ＜0.001组别 例数SUA/（μmol•L-1）

2.3 氧化应激指标变化

治疗前，两组各项氧化应激指标无显著差异（P＞0.05），治疗后，观察组血清8-OHdG、3-NT 水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清氧化应激指标水平变化情况比较（ ± s）

表3 两组患者治疗前后血清氧化应激指标水平变化情况比较（ ± s）

注：*与同组治疗前相比，P ＜0.05。

3-NT/nM治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 2.05±0.66 0.81±0.31* 34.52±7.15 23.36±5.01*对照组 40 2.06±0.67 1.25±0.42* 34.48±7.06 28.75±6.11*t 0.094 6.625 0.035 5.579 P 0.925 ＜0.001 0.971 ＜0.001组别 例数8-OHdG/（ng•mL-1）

2.4 两组不良反应发生率比较

治疗后，观察组不良反应发生率为10.00%低于对照组的12.50%，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较（例）

3.讨论

GA 的病情复杂并且病因多种多样，很多患者的发病原因常是多种因素共同作用引起，患者主要的征象为关节疼痛明显且疼痛会持续反复出现，影响睡眠，降低生活质量，甚至还可危及生命健康[4]。流行病学研究表明，近年来随着生活水平的不断提高以及饮食结构的变化，使得痛风发病率逐年上升，并且GA 的发病率在不同地区、性别以及年龄群体中也有所差异，亚太地区GA 发生率略高于欧美地区，男性发病率高于女性[5-7]。

GA 的发病还同血清SUA、CRP 增高有直接的联系，其中SUA 属于体内嘌呤代谢形成的产物，若机体代谢发生紊乱可使血液中尿酸生成增多，SUA 持续增高可引起痛风的发作甚至可引起关节变性；CRP 作为重要炎症因子，在机体出现损伤及炎症病变后血清中的CRP 水平显著升高，因此常用于严重病变的预测及疗效评估，CRP 可加重GA 疾病的进展。因此，GA 的治疗上有效控制SUA、CRP 水平对缓解关节疼痛症状及改善生活质量有积极意义[8]。GA 的治疗上多使用塞来昔布胶囊治疗，高药物属于一种选择性环氧酶-2（Cyclooxygenase 2, COX-2）抑制剂，COX-2 可参与前列腺素的合成，前列腺素作为疼痛及炎症关键因子，临床中通过塞来昔布胶囊对COX-2 进行抑制就可以达到缓解疼痛及改善炎症状态的效果[9-10]。但是塞来昔布胶囊对于血清SUA 水平的降低效果不佳，使得疼痛症状缓解也受一定影响，为此，临床中就需使用更加有效的治疗方式。本文探讨了在GA 的治疗中使用塞来昔布胶囊的基础上加用非布司他辅助治疗的效果，结果显示在治疗总有效率上观察组显著高于对照组；治疗后的血清SUA、CRP 水平观察组显著低于对照组，表明非布司他辅助治疗GA 的效果满意。非布司他对于黄嘌呤氧化酶的抑制作用突出，并且还可同黄嘌呤氧化酶持续稳定的结合，这样可以明显的抑制SUA 及CRP 的生成，在对GA 应用塞来昔布胶囊基础上用非布司他辅助治疗疾病，可以在镇痛及抗炎的基础上通过降低SUA 水平以延缓尿酸结晶的形成及沉积，降低CRP 水平，从根本上使得GA 患者的症状得到有效的改善[11]。药理学研究结果表明，非布司他同黄嘌呤氧化酶所形成的复合物具有很高稳定性，可以持续并且高效的抑制SUA 的合成，治疗效果比使用苯溴马隆及塞来昔布更好[12]。

在GA 的发生中，氧化应激反应在疾病发病及发展中起到关键作用，相关研究显示血清SUA 的增加可明显加重机体氧化应激反应，两者表现出相互刺激及相互影响的表现，可以共同的恶化病情，因此机体氧化应激反应也是作为评估患者病情的关键指标[13]。血清8-OHdG、3-NT 均是氧化应激反应的敏感性标志物，其中8-OHdG是活性氧自由基比如羟自由基、单线态氧等攻击DNA 分子中鸟嘌呤基第8 位碳原子产生的氧性加合物，自由基对于生物体存在多种损害作用，作用具体涉及DNA 的损伤，这样使得机体氧化损伤广泛存在，而8-OHdG 通过高灵敏度及高选择性的手段进行检测，可以对评估DNA 氧化损伤提供有力参考借鉴[14]。3-NT 也是机体氧化应激重要敏感标志物，检测这一指标可以反映氧化应激反应程度，指标水平同氧化应激反应程度呈现正相关的关系[15]。本文结果显示，在治疗后两组患者血清8-OHdG、3-NT 水平均较治疗前降低，而观察组各指标变化幅度明显比对照组更显著，提示借助非布司他辅助治疗GA 的效果满意。此外，在本文中也对各组不良反应进行观察，结果显示各组不良反应总发生率比较无显著差异，这一结果也提示非布司他的用药安全性高，辅助用药在增加疼痛缓解效果的同时用药安全性也高，患者容易耐受。分析原因主要是非布司他因为对黄嘌呤氧化酶有很高选择性抑制作用，然而却不会抑制嘧啶以及嘌呤合成及代谢，可以很好的避免对其他酶的影响，这样可以减少给药期间不良反应的发生。

综上所述，对于痛风性关节炎，临床治疗中在使用常规方法的基础上应用非布司他辅助治疗可以起到协同配合的作用效果，使关节疼痛明显缓解，并且还可降低血清尿酸及尿酸盐水平，缓解机体氧化应激反应，降低不良反应的发生，值得在临床中应用。但是本次研究也存在一定的局限，具体表现在以下几方面：第一，本研究属于单中心研究，并且样本量较少，使得研究存在一定的局限性；第二，本次研究中，因为患者为出院接受药物治疗，对于患者出院后遵医依从性不能很好的约束，这样就容易出现因为患者自身用药因素引起的结果差异问题。针对以上局限，临床中就应在后续的研究中通过多中心大样本研究方式及控制用药情况，使得结果更具科学性。