球囊肺动脉成形术对慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者右心功能的改善

曾晓梅，陈海明，洪城

(1.深圳市第二人民医院，广东 深圳518035；2.广州医科大学附属第一医院，呼吸疾病国家重点实验室，广东 广州510120）

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)属于第四类肺高压，右心功能是其预后的重要决定因素，症状严重性、死亡率均与右心功能衰竭程度相关。研究表明，右心压力过负荷会引起右心形态学和血流动力学改变，导致右心室功能障碍，是CTEPH 最常见的死亡原因。对于无法行肺动脉内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy，PEA)的CTEPH 患者，球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)成为新兴的有效治疗手段。本文主要围绕BPA 对CTEPH 患者右心功能的改善情况进行综述。

1 CTEPH 概述及右心功能变化

CTEPH 是由于血栓阻塞肺血管床后未能溶解，继而出现肺血管重塑，导致肺血管阻力增加、肺动脉高压和进行性右心功能衰竭［1］。平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)＞50 mmHg的CTEPH 患者预后很差，即使采用抗凝治疗，患者1.5年死亡率也高达32%［2］。

右心功能衰竭是CTEPH 预后的关键决定因素［3-5］。CTEPH 引起的肺动脉病变包括近端血栓栓塞和远端血管重塑，导致肺动脉压力和肺动脉阻力逐渐升高，引起右心室后负荷增大、右心室重构，随后出现右心功能障碍、右心衰竭甚至全心衰竭，最后死亡。右心室收缩功能也是肺高压重要预后预测因素之一［6］，而肺高压患者出现右心室收缩功能障碍等不良预后则与右心室重构有关［7］。右心室重构主要包括结构重构和电重构。结构重构是指心肌纤维化、心室扩大［8］，心肌组织纤维化引起心肌细胞的细胞外成分改变，出现细胞外胶原蛋白的异常沉积，进而影响右心室心肌的收缩与舒张功能；右心衰竭时基因表达异常也会引起心肌细胞结构变化，α-肌球蛋白重链向β-肌球蛋白重链转化，导致右心室收缩、舒张速度减慢［9］。电重构表现为右心室心肌细胞动作电位持续时间及QT 间期延长，主要与一过性外向钾电流减少和L 型钙通道增加有关［10］。右心室的重构除了影响右心室收缩、舒张功能，还会引起右心室出现不同步运动，出现无效射血，使其收缩效率进一步降低［11］。

除右心室重构外，长期后负荷过重也会使CTEPH 患者右心房大小和厚度发生改变。右心房大小可作为肺高压患者预后预测因素之一［12］。右心房重构，即二维超声下右心房面积＞18 cm2的患者发生不良事件几率比未出现右心房重构的患者大［13］。右心房功能包括泵功能、管道功能、储存器功能，右心房通过泵功能、管道功能及储存器功能对右心室起着调节心室充盈和维持正常心搏量的作用。肺高压患者右心房的管道功能及储存器功能下降，世界卫生组织心功能分级(WHO FC)Ⅱ、Ⅲ级患者右心房泵功能会发生代偿性增强，以保证右心室正常充盈，而Ⅳ级患者右心房功能失代偿，泵功能降低［14］。

2 BPA 在CTEPH 中的应用

PEA 被认为是CTEPH 的首选治疗方式［15］，然而受合并症及病变位置的影响，只有36.6%的患者适合行PEA［16］，31%的CTEPH 患者行PEA 后仍残留肺高压［17］。另外，PEA 手术具有一定挑战性，仅能在高水平的心血管医疗中心开展。有研究表明，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂-利奥西呱、内皮素受体拮抗剂-马西腾坦等靶向药物可改善CTEPH 患者血流动力学和活动耐量［18-19］，但仍需进一步研究证实。

近年来，BPA 已成为不能行PEA 或PEA 术后残留复发的CTEPH 的替代治疗方式。2013 年，在尼斯召开的肺动脉高压国际研讨会［15］及2016 年ERS/ESC 肺动脉高压指南中均提出，在不能行外科手术治疗的患者，可考虑BPA 治疗［18］。

BPA 最初应用于先天性或获得性肺动脉狭窄，1988 年开始运用于CTEPH，2001 年Feinstein 等［20］的研究证明BPA 可长期改善CTEPH 患者纽约心功能分级(New York Heart Association class，NYHA)和6分钟步行距离(6MWD)，并降低mPAP，但因潜在的致命性并发症——再灌注肺水肿而未被广泛接受。直到2012 年，Mizoguchi 等［21］提出多阶段分期进行BPA 可以降低再灌注肺损伤的发生率及严重程度。近年来血管内成像技术的发展、球囊及导丝的选择、肺水肿预测评分指数的研究等技术改良明显降低了再灌注性肺水肿的发生率［21-23］，个别中心的再灌注性肺水肿发生率降低至2%～4.7%［24］，咯血发生率也较前明显下降，Aoki 等［25］报道咯血发生率为6%。BPA 手术示意图见图1。

图1 BPA 手术示意图

BPA 可显著改善CTEPH 患者的血流动力学［20，21，23，25-31］，特别是mPAP、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)，见图2。根据日本公布的一份多中心研究数据显示，7 家中心在2004－2013 年对308 名CTEPH 患者共行1 408 次BPA，即平均每名患者进行4.57 次手术，mPAP 从(43.2±11.0)mmHg 下降至(22.5±5.4)mmHg，而PVR 从(853.7±450.7)dyne·sec·cm-5下降至(288.1±194.5)dyne·sec·cm-5［31］。有研究提示，BPA 还能改善右心房压力(right atrial pressure，RAP)［21，24，26，27］、心搏量(cardiac output，CO)［26］或心脏指数(cardiac index，CI)［21，24，32］。与mPAP 及PVR 不同，CI 是否在BPA 后得到改善不同研究结论不一致，部分研究显示，尽管mPAP 和PVR 在BPA 术后及随访期间显著下降，但CI 并没有改善［20，26-27］。这可能与不同研究纳入患者基础情况存在差异有关，部分研究患者CI 在术前并没有明显升高。BPA 能否改善CI 仍需大样本、观察时间更长的研究证明。除了血流动力学，BPA 可明显提高CTEPH 患者的6MWD，改善WHO FC。Khan 的荟萃分析提示6MWD 在BPA 后增加67.3 m［33］，与利奥西呱相比，BPA 更能明显改善患者的运动耐量，包括6MWD 及WHO FC［34］。

图2 BPA 治疗前后肺动脉造影对比

因BPA 采用的策略是对狭窄的肺动脉进行分阶段多次扩张，不同手术次数对血流动力学改善程度不同。目前一些诊疗中心将BPA 治疗目标定为mPAP 降至30 mmHg 以下，是因为研究结果显示mPAP＜30 mmHg 与更好的生存率有关［2］。当然，由于患者年龄、肺血管病变情况、手术风险的考量，不是所有患者都能达到此治疗目标，对于一些老年、手术风险大的CTEPH 患者，能够改善患者生存质量即可。

3 BPA 对CTEPH 患者右心功能的影响

BPA 可以明显改善CTEPH 患者血流动力学、6MWD，但是近年来关于6MWD 及血流动力学是否可以作为临床事件的替代终点受到质疑，而右心功能衰竭被认为是PAH 及CTEPH 患者关键的预后决定因素［3-5］。

近年来，越来越多的证据表明BPA 可以改善右心功能，包括右心容积、射血分数、收缩期张力，逆转心肌重构和减轻非同步化，且与血流动力学参数有显著的相关性［22，32，35］。有研究还表明，mPAP 恢复正常的CTEPH 患者行BPA 后仍可改善右心室心肌重构［36］。BPA 治疗可减轻CTEPH 患者症状，增加运动能力和峰值摄氧量(PeakVO2)，这种功能状态的改善与右心功能的改善、肺血管阻力的降低密切相关，而静息时右心室功能的超声心动图相关指数反映了运动可调动的心血管储备能力［37］。因右心形态的特殊性，功能评估比左心困难。美国超声心动图学会建议对右心进行全面评估，而非单一参数的测量［38］。超声心动图的右心功能参数包括右室舒张末期直径及面积、右心室游离壁峰值张力、右心室游离壁峰值张力面积变化参数(RVFAC)、三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)、三尖瓣环收缩期峰值速度(S′)和游离壁厚度等。Sumimoto 等［36］对45 位CTEPH 患者进行BPA 前后超声心动图检查，结果显示，右心室面积、右心房面积明显下降，右室游离壁峰值张力增加，65%患者BPA 后右心室收缩功能恢复正常(右室游离壁峰值张力≥20%)，且多重线性回归分析提示右心室面积是BPA 后右心收缩功能恢复能力的独立预测因子。Broch 等［37］发现BPA后RVFAC 增加6%，TAPSE 增加3 mm，右室收缩末期面积、直径和游离壁厚度、S′均明显下降。Tsugu等［35］的研究发现BPA 后右室直径、RVFAC、右心室游离壁峰值张力显著改善，但TAPSE、S′没有明显改善。RVFAC、右室射血分数(RVEF)反映右室径向及周向收缩功能，而TAPSE、S′反应映心室纵向收缩功能，荟萃分析提示BPA 后右心室径向和周向收缩功能得到明显恢复，而右心室纵向收缩功能的改善并不明显，即使在右心室压力过负荷显著降低之后。这可能与纵向心肌细胞主要位于心内膜下层，容易受到血流动力学压力和冠脉灌注不足影响而恢复较慢有关［39］。代表右心室纵向收缩功能的TAPSE、S′在BPA 后能否改善、多长时间能改善仍需更长时间的观察。

心脏磁共振是评价右心功能及右心重构情况的有效方法，被认为是量化右心室体积、质量和功能的金标准，不易受操作者经验影响，重复性高。Fukui等［32］通过BPA 前后进行心脏磁共振检查评估疗效，研究发现CTEPH 患者右心室收缩末期容积指数(RVESVI)及舒张末期容积指数(RVEDVI)显著升高，RVEF 降低，RVEF＜45%的患者超过85%。而BPA 后RVESVI、RVEDVI 明显降低，伴随着RVEF、右室大小及室间隔突出情况的改善，并通过血流动力学的改善逆转右心室重构、减轻右心室收缩功能障碍，且RVEDVI、RVESVI 与PVR、右心室前负荷(RAP)显著相关；虽然RVESVI、RVEDVI、RVEF 在BPA 后得到显著改善，但右心室每搏指数(RVSVI)并没有得到改善。其原因可能是不同研究治疗终点即mPAP 下降目标不同，而RVSVI 会受到后负荷即mPAP 的影响，从而导致结果不同。

对左心室的功能影响方面，Fukui 等［32］的研究表明BPA 对左心室容积和功能并没有影响，但也有报道提示左心室舒张末期容积指数、左心室每搏容积指数在BPA 治疗后有所改善，原因可能是BPA降低mPAP、改善右心室功能，减轻了对左心室的影响，如室间隔移位、左右心室相互作用等因素［40］。患者基线mPAP、右心室肥厚程度不同，左心室的受压程度不一致，可能是导致上述研究结果不一致的原因之一，这需要更大规模的研究进一步确定。

Yamasaki 等［41］通过心脏磁共振测量BPA 后CTEPH 患者右心房管道功能、储存功能及泵功能，结果提示BPA 可以纠正CTEPH 患者受损的管道功能及储存功能，而泵功能无明显改变，这可能与纳入的患者大多数右心房压力、CI 正常，右心功能并没有很差有关。亚组分析提示在右心房未扩大组中，右心房存储功能及管道功能在BPA 前后均与PVR、BNP 水平相关，说明对于右心房还未扩大的患者，BPA 可以改善右心房心肌重构。

除了右心形态、功能的改善，BPA 逆转右心重构还体现在心电生理方面。心电图可以反映右心室肥厚，可作为心肌重构逆转情况的评估手段。近年来有研究提示BPA 后12-导联心电图关于右心室肥厚的相关指标得到明显改善，其中包括电轴右偏、顺钟向转位、V1 导联高R 波、V1 导联qR 型、II 导联P波升高、V5 深R 波、V1-V3 T 波倒置等指标，且与血流动力学改善明显相关，其中RV1+SV5 与mPAP显著相关，BPA 后RV1+SV5 的改善提示更好的预后［42-44］。目前CTEPH 患者BPA 治疗后心电生理改变的相关研究仍较少，且因此类慢性肺高压患者经治疗后心电图改变需要一定时间，相关研究采取的时间节点不尽相同，仍需更多研究加以证实。

4 未来展望

BPA 作为一种新的治疗手段，不仅可改善CTEPH 患者的临床症状和血流动力学，还可能逆转右心重构，改善右心功能，但长期生存率及长期疗效仍有待进一步观察。未来，BPA 适应证的选择、操作流程的规范、血管成像技术的运用及如何减少手术辐射暴露等也需要进一步解决。另外，右心功能的监测不容忽视，BPA 治疗后何时进行右心功能评估，选择何种评估手段均需进一步研究。