2-溴吡啶的合成技术

2022-04-12徐道明卜孝祥胡晖

安徽化工 2022年2期

徐道明，卜孝祥，胡晖

（中钢集团马鞍山矿山研究院有限公司，安徽马鞍山 243000）

2-溴吡啶主要用于有机合成，在医药工业中用于合成心脏病类药双异丙吡胺（磷酸丙吡胺）等[1-2]。丙吡胺药物用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室性心动过速和心室纤颤的复发，亦可用于房性早搏、阵发性房性心动过速、室性早搏等[3]。2-溴吡啶作为丙吡胺药物合成中间体，研究其合成方法对于提高合成产品质量，减少副产物含量具有重要意义。目前，2-溴吡啶制备路线主要有以下几种[4-6]。

（1）以2-氨基吡啶为原料

该方法先将氢溴酸冷至0℃以下，慢慢加入2-氨基吡啶，然后在盐浴冷冻下滴加液溴，控制反应温度在-5℃以下为宜，然后滴加亚硝酸钠水溶液，控制反应温度在0℃以下，搅拌20～30 min，再滴加50%氢氧化钠溶液，反应液用乙醚提取、水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤，回收乙醚，残留物经减压蒸馏得到成品，收率可达83.8%。该方法反应条件苛刻，后处理步骤繁琐，废水量大，而且反应原料价格昂贵，大大增加了工业生产成本。

（2）吡啶溴化法

吡啶直接溴化法是把吡啶和溴液分别气化并预热到500℃，使之发生自由基反应，生成的48%的2-溴吡啶和17%的2,6-二溴吡啶。该方法反应步骤简单，原料吡啶廉价易得，同时可以得到副产物2,6-二溴吡啶，但实验仪器复杂，反应温度高，工业操作危险大。

或者以吡啶为原料，在溴化亚铜催化剂作用下，与溴在300℃～400℃下反应得到，此路线步骤简单，但工艺要求高，副产物多，反应收率低。

（3）以2-氯吡啶为原料合成

文献[6]介绍了2-氯吡啶在乙酸中与溴化氢反应制备2-溴吡啶，溴化氢采用溴化钠与过量浓硫酸反应制备。该方法反应原料易得，操作简便且易于分离，反应收率高，但溴化钠与过量浓硫酸反应制备溴化氢，该过程产率不高，且生成的HBr会被硫酸氧化为溴。

本文研究了2-氯吡啶在不同溶剂中与溴化氢反应，溶剂种类、反应温度和反应时间对2-溴吡啶收率的影响。溴化氢采用溴化钠与磷酸共热制备，选用非氧化性酸代替浓硫酸制备溴化氢，避免生成的溴化氢气体被氧化。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-氯吡啶（质量分数为99%），自制；溴化钠，分析纯（质量分数为99%），阿拉丁试剂；磷酸，分析纯（质量分数为85%），阿拉丁试剂；甲酸，分析纯（质量分数为98%），阿拉丁试剂；乙酸，分析纯（质量分数为99%），阿拉丁试剂；正溴丁烷，分析纯（质量分数为98%），阿拉丁试剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，分析纯（质量分数为99%），阿拉丁试剂；液碱，工业品（质量分数为32%），阿拉丁试剂；无水氯化钙，分析纯（质量分数为96%），阿拉丁试剂。

1.2 实验步骤

向500 mL的四口烧瓶中先加入2-氯吡啶11.3 g（0.1 mol），溶剂200 mL，升温至110℃，开始通入过量HBr 气体，该气体是由溴化钠和磷酸反应产生，经无水氯化钙干燥后通入反应液，110℃通气反应12 h，降温，旋蒸脱除溶剂，溶剂精馏后循环利用，然后加32%液碱到旋蒸底物，搅拌中和至pH=7，静置分出下层有机相，减压蒸馏，收集92℃～96℃（-0.09 MPa）的馏分，得到目标产物2-溴吡啶。