可降解聚氨酯海绵的制备及体外降解性能研究

2022-04-12石允慧刘晓梅冯福玲张晓芳曹金象

安徽化工 2022年2期

石允慧，刘晓梅，冯福玲，张晓芳，曹金象

（1.合肥启灏医疗科技有限公司，安徽合肥 230031；2.苏州卫生职业技术学院，江苏苏州 215009）

可生物降解聚氨酯的抗凝血性能优异，降解后不会有颗粒物进入血液中，不会有血栓等危及生命的情况出现；其次它的生物相容性好，无毒，无致癌物析出，不含有过敏原，不会出现过敏情况，可避免医用天然乳胶产品难以解决的“亚硝胺致癌物析出”以及“蛋白质过敏”两个问题；另外，聚氨酯材料具有良好的加工性能，拉伸强度高，韧性好，适合制作多种医疗用品[1]。可生物降解聚氨酯具有上述优异性能，其在组织工程、药物缓释载体、外科手术材料、创伤敷料等方面得到广泛应用[1-8]。

聚氨酯多孔海绵材料具有多孔层状结构，对液体有较大的吸收容量，另外，这类材料质轻柔软，使用起来较为舒适，对创面有较好的保护作用，加入药物还可促进创面愈合，氧气和二氧化碳几乎能完全通过，十分有利于创面分泌物的排出，促进创面组织的重建。鉴于以上优点，聚氨酯海绵可大量应用于普通擦伤、刀伤等创面的保护及止血。特别值得一提的是，该类材料在鼻腔术后填塞方面[10]的应用正在逐步取代传统敷料。

虽然可降解聚氨酯材料是医疗领域的优选材料，但是目前并没有得到大面积普及，主要由于其合成的可控性难以掌握[9]，生物安全性难以得到保证。在一些医疗器械的合成材料中包含一些芳香族异氰酸酯，在降解过程中会产生苯等对身体有害的物质。因此很有必要开发安全可控的可降解聚氨酯的制备方法，并且对其降解行为进行研究。

本文采用对原料比例要求较低，反应易控制的预聚法进行合成反应。选用1，4-丁二异氰酸酯作为硬段，引入聚乙二醇（PEG）作为亲水基团，并测试了不同PEG含量对产品性能的影响，同时制备过程中增加了纯化步骤，以有效去除有害副产物和残留单体，从而提高产品的应用安全性。我们对制得的可降解聚氨酯海绵进行了红外光谱表征和物理性能测试，并就其在生理盐水、PBS缓冲溶液、人工模拟体液以及人工血清四种介质中的降解速率做了研究，表明其有着广泛的应用前景。

1 实验部分

1.1 主要原料

聚乙二醇，重均分子量1 500；1，4-丁二醇，使用前减压脱水，sigma 公司；辛酸亚锡，sigma 公司；D，L-丙交酯，三亚甲基碳酸酯，济南聚福凯生物技术有限公司；1，4-丁二异氰酸酯，进口，使用前未处理；N，N′-二甲基甲酰胺，氧化钙脱水，常压蒸馏，上海泰坦科技股份有限公司；1，4-二氧六环，分析纯，上海泰坦科技股份有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 嵌段预聚体的合成

将计量的聚乙二醇、D，L-丙交酯、三亚甲基碳酸酯和催化剂辛酸亚锡加入到圆底烧瓶中混合均匀；烧瓶抽真空-充氮气置换3 次形成无水无氧的反应环境；加热至130℃，反应6 h，得到嵌段预聚体混合物。

将二氯甲烷加入到嵌段预聚体混合物中，以石油醚作为沉淀洗涤液进行第一沉淀纯化处理，得到聚酯多元醇嵌段预聚体湿料以及第一澄清溶液；预聚体湿料在40℃下真空干燥，最终得到干燥的聚酯多元醇嵌段预聚体。

1.2.2 聚氨酯的合成

将干燥后的聚酯多元醇嵌段预聚体与计量的1，4-丁二异氰酸酯加入反应瓶中，再加入N，N′-二甲基甲酰胺；反应瓶抽真空-充氮置换3 次形成无水无氧的反应环境，加热至80℃，反应4 h；再向反应瓶中加入辛酸亚锡和1，4-丁二醇，再抽真空-充氮气置换3次；维持反应温度80℃及反应时间6 h，以完成反应。

1.2.3 发泡液的制备

用无水乙醇作为沉淀洗涤液对1.2.2中得到的产物进行第二沉淀纯化处理，直至分离得到第二澄清溶液和沉淀物。60℃下对沉淀物进行真空干燥处理，得到固态聚氨酯。将固态聚氨酯、重均分子量为4 000的聚乙二醇以及二氧六环在室温下混合，60℃下搅拌20 min发泡。

1.2.4 可降解聚氨酯海绵的制备

将1.2.3中的发泡液倒入模具中，在冷冻干燥机内，20℃、3 h 常压冷冻后，再真空冷冻干燥12 h，得到目标产品可降解聚氨酯海绵。

1.3 性能测试

1.3.1 红外分析采用Spectrum 傅里叶变换红外光谱仪，全反射法测定试样的红外吸收光谱

1.3.2 压缩强度的测定

采用CTM-2050微机械控制电子万能材料试验机，按GB/T 8813-2008测试样品性能，压缩速率5 mm/min。

1.3.3 吸水率、开放孔隙率的测定

取体积约为1 cm×1 cm×1 cm的试样，精密称量，记为m0。浸入盛有蒸馏水的烧杯中，用手指轻揉直至完全浸湿，且所有空气被除去，注意不使其被破坏，待吸足水分后，用小镊子轻轻夹住一角将其从水中取出，轻持镊子在水面上停留30 s 后，再次称量，记为m1，吸水率（A）按下式计算：

准确称取待测止血绵的质量，记为m0；将样品浸入蒸馏水中，反复挤压5次，饱和后用镊子取出，快速放入事先准备好称重用的小吊篮内，将其挂在天平的吊钩上，使试样继续浸没于水中，称取饱和试样在水中的悬浮重量，记为m1。将饱和试样取出，待表面水滴下后，快速称取饱和试样的质量，记为m2。开放孔隙率（P）按下式计算：

1.3.4 可降解聚氨酯海绵在不同溶液中的降解行为

以预聚体中PEG-1500 含量为15%时合成的聚氨酯海绵为例，研究其在不同溶液中的降解行为。

分别取生理盐水、PBS 缓冲溶液、模拟体液以及人工血清四种溶液各50 mL，放入特定的玻璃容器中，再分别向其中加入已称重的聚氨酯海绵，将玻璃容器用配套的盖子密封后置于37℃水浴锅中恒温，每隔一段时间取样，将样品干燥后称重并计算失重百分比，通过质量损失来表征样品的降解性能，同时观察海绵的外观状态并记录，固定时间检测四种浸取液的pH值。

2 结果与讨论

2.1 可降解聚氨酯海绵的红外谱图

预聚体中PEG-1500 含量为15%时合成的聚氨酯海绵的红外谱图如图1所示。从图1可看出，1 088 cm-1处的强吸收峰为脂肪族醚键C-O-C 特征吸收峰，1 682 cm-1处强吸收峰为酯键C=O 的特征吸收峰，1 535 cm-1处的吸收峰为酰胺中N-H 的变形振动峰，2 860 cm-1，2 870 cm-1两个吸收峰为-CH2，-CH3中C-H的伸缩振动峰，3 315 cm-1附近宽而较弱的吸收带为N-H的特征伸缩振动峰。通过谱图分析，说明了聚醚型聚氨酯的存在。

图1 预聚体中PEG-1500含量为15%时合成的聚氨酯海绵的红外谱图

2.2 预聚体中PEG含量对海绵物理性能的影响

如表1 所示，随着预聚体中PEG 含量的增加，可降解聚氨酯海绵吸水率增加。由于PEG 含量的增加降低了软硬段间氢键化的程度，利于水分子进入材料内部，也利于后期材料降解速度的提高。孔隙率和压缩强度受到PEG 含量变化的影响并不是很大。PEG 为聚醚分子链，较为柔软，力学性能较低，其含量的提高引起聚氨酯海绵的强度小幅降低。

表1 不同PEG含量预聚体得到的聚氨酯海绵的性能

2.3 可降解聚氨酯海绵在不同溶液中的降解行为

为了模拟人体内环境，我们采用37℃恒温水浴进行降解测试。海绵在不同溶液中得到的失重百分比如表2所示。

表2 可降解聚氨酯海绵在不同溶液中的失重百分比

降解反应1天后，所有溶液中的聚氨酯海绵均缓慢降解，降解速率相似，但失重率少于20%，海绵依然完整。这是由于降解的第一步主要是材料的溶胀和水合过程，降解速率缓慢[11]。随着时间延长，聚氨酯失重率增加，降解速度加快。显而易见的是，可降解聚氨酯在生理盐水中降解得最慢，而在偏碱性的PBS 溶液、人工血清以及模拟体液中的降解速率相对较快，特别是在PBS溶液中，14天后的降解率达到80%以上。可能由于这几种溶液中存在相对多的-OH，能很快消耗降解反应产生的酸性羧基基团，利于降解反应的加速。图2为可降解聚氨酯海绵在不同溶液中的失重曲线图。

图2 可降解聚氨酯海绵在不同溶液中的失重率曲线

表面形态的改变可直接反映降解的过程。图3 展示的是可降解聚氨酯海绵在不同溶液中降解前后的表面形态变化。其中，1）～5）显示的是在生理盐水中降解前后海绵的形态变化；6）～10）显示的是在模拟体液中发生降解后海绵的形态变化；11）～15）显示的是在PBS缓冲溶液中降解前后海绵的形态变化；16）～20）显示的是在人工血清中降解前后海绵的形态变化。

图3 可降解聚氨酯在不同溶液中降解时外观形态的变化

未降解的聚氨酯海绵形状完整，3天之后开始变得蓬松易碎，特别是在PBS 溶液、人工模拟体液以及人工血清中轻轻碰一下就能碎成小块，此时，聚氨酯海绵已经失去机械性能。降解7 天后开始出现很多不规则破碎的小块。降解14 天以后，海绵的机械性能进一步丧失，破碎的小块进一步减少。除生理盐水以外，海绵在其他三种溶液中均已形成十分细小的颗粒。

为了对聚氨酯海绵的降解进行更进一步的研究，我们测量了其降解过程中浸取液的pH 值的变化，结果如表3，图4为其变化曲线图。

表3 可降解聚氨酯海绵在不同溶液降解过程中的pH值

图4 可降解聚氨酯海绵在不同溶液降解过程中pH值变化趋势图

可降解聚氨酯中的酯键在降解过程中产生羧基基团，可降低浸取液的pH值[12]，这在生理盐水中可以很清晰地看到，24 h后溶液的pH值有明显的降低，7天后趋于平稳。然而本文中的聚氨酯材料在其他三种溶液中的降解并未引起体系的pH 发生很大变化，这是由于在PBS溶液中存在Na2HPO4-KH2PO4对人工血清中含有血红蛋白（HHb）和氧合血红蛋白（HHbO2）及无机盐的缓冲体系，模仿人体细胞外离子环境的模拟体液中也含有大量钙镁等无机盐，均起到一定的缓冲作用。这些结果表明，本文得到的可降解聚氨酯进入人体后可以发生降解，不会明显引起血液及体液的异常变化。