柴葛解肌汤加减联合西药治疗亚急性甲状腺炎的疗效研究*

冯慧静 刘洪洋 田 野 毕慧超 姜德友

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江省齐齐哈尔市中医医院，黑龙江 齐齐哈尔 161000）

亚急性甲状腺炎（SAT）是临床常见甲状腺疼痛性疾病之一，主要因病毒感染诱发，起病急骤，病程可持续2～3个月甚至半年以上，以女性较为多见［1］。SAT具有自限性，早期主要表现为甲状腺局部疼痛并伴全身炎症反应，且常伴随发热、乏力等症状，及时采取有效治疗多可完全恢复，西医以对症治疗为主，常用非甾体消炎药以及糖皮质激素等治疗，但病情缓解后复发率较高［2］。中医学认为，SAT属于“瘿痈”等范畴，多因外感风温、疫毒之邪，邪毒内蕴瘿络而致，故本研究拟取柴葛解肌汤加减治疗，旨在观察其对SAT急性期的控制效果及对复发的预防作用，并尝试从炎症与氧化应激反应方面揭示其作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准参照《中国甲状腺疾病诊治指南》［3］中对SAT的诊断标准，且处于急性期；中医辨证参考《中药新药临床研究指导原则》［4］辨证为“热毒壅盛证”。纳入标准：符合SAT的西医诊断标准及“热毒壅盛证”的中医辨证标准；年龄18～80岁且生命体征稳定；具有完整的临床资料；患者本人及其家属知晓且签署知情同意书。排除标准：持续高热＞39℃者；正在接受糖皮质激素治疗者；合并其他类型甲状腺炎或甲亢者；合并严重造血系统、重要脏器（心、脑、肝、肾等）原发性疾病者；具有明显抑郁症、焦虑症等精神疾病或滥用精神性药物、嗜酒者；过敏性体质或具有多药过敏史者；处于妊娠期或者哺乳期等特殊时期不宜开展临床试验者；不能按照计划方案用药治疗者。剔除标准：依从性较差，影响疗程开展及临床评估者；研究期间因严重不良反应或不良事件不宜继续试验者；病情恶化并预计可能出现严重后果者；因主观因素等要求退出研究者。本次研究设计获得医院伦理委员会的审核并批准通过。

1.2 临床资料 选取2019年3月至2021年1月在本院就诊并符合入选标准的82例SAT急性期患者，按就诊顺序编号，并采用电脑随机数字表法，以1∶1对照原则随机分为对照组与观察组各41例。观察组男性15例，女性26例；年龄20～78岁，平均（36.85±6.94）岁；发病至就诊时间6 h至7 d，平均病程（27.42±2.13）h；首发30例，复发11例；单侧发病37例，双侧发病4例；上呼吸道感染31例。对照组男性13例，女性28例；年龄20～75岁，平均（36.42±6.61）岁；发病至就诊时间3 h至8 d，平均（26.69±4.85）h；首发33例，复发8例；单侧发病39例，双侧发病2例；上呼吸道感染29例。两组患者的临床资料差异均未见统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组患者在戒烟酒、合理饮食、规律运动、避免接触可疑过敏原等基础上，参照《中国甲状腺疾病诊治指南》［3］及临床实际给予常规西药治疗：轻症者给予乙酰水杨酸片口服，每次1片，每日3次；如症状未缓解则改为醋酸泼尼松片口服，初始剂量10 mg/次，每日3次，症状缓解后酌情减量至5 mg/次，每日1次维持治疗。如疼痛严重且伴高热者，给予双氯芬酸钠栓每晚睡前经肛门给药，每次50 mg，疼痛缓解后停用。观察组在对照组的基础上给予柴葛解肌汤加减：柴胡 15 g，葛根 30 g，白芷 12 g，桔梗 10 g，羌活10 g，蒲公英30 g，金银花30 g，牡丹皮15 g，山药30 g，黄芩12 g，白芍15 g，昆布10 g，甘草10 g。每日1剂，以生姜（3片）和大枣（2枚）为引，加水煎至400 mL，早晚各1次餐后温服。随症加减：口渴甚者，加知母与天花粉各12 g；疼痛甚者，加延胡索15 g，川楝子6 g；高热者，加生石膏20 g，知母15 g；血瘀者，加丹参与赤芍各15 g；伴甲状腺结节者，加浙贝母20 g，生牡蛎30 g。急性期7 d为1个疗程，治疗2个疗程后评估疗效，恢复期给予维持治疗2个月后随访。

1.4 观察指标 1）治疗前及治疗7、14 d后，对中医主症、次症进行分级赋分，根据严重程度分为无（0分）、轻度（1分）、中度（2分）和重度（3分），得分越高则表示临床证候越严重，赋分标准参照《中药新药临床研究指导原则》［4］。2）统计两组退热时间、疼痛消失时间、肿胀消失时间及血沉（ESR）复常时间。3）治疗前及治疗14 d后，早晨采集空腹静脉血5.0 mL，离心分离血清置于-20℃冰箱内保存，统一测定。甲状腺功能生化指标促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）均以化学发光法检测；采用威氏法检测ESR；血清炎症因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）采用免疫透射比浊法检测，白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）则采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测；采用化学发光法检测超氧化物歧化酶（SOD），采用抗氧化能力法（FRAP）检测总抗氧化能力（TAOC），采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA），操作均严格按照试剂盒说明书执行；4）记录不良反应发生情况，复查肝肾功能。5）急性期疗程结束后，随访6个月统计复发情况，以超声复查显示甲状腺低回声区，若反复出现临床症状，甲状腺功能指标异常，血沉（ESR）水平复升则判定为复发。

1.5 疗效标准［4］1）中医证候疗效：采用尼莫地平法计算疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。临床痊愈：各项中医证候及体征均完全消失或基本消失，疗效指数≥95%。显效：各项中医证候及体征大部分消失或改善显著，疗效指数≥70%。有效：各项中医证候及体征有所好转，且疗效指数≥30%。无效：未达上述标准或病情加重，疗效指数＜30%。2）临床综合疗效：临床控制为所有临床症状及伴随体征消失，甲状腺大小及超声表现恢复正常，各项实验室指标恢复正常。显效为甲状腺疼痛或压痛消失，伴随症状及体征改善，甲状腺重大程度降低至少Ⅰ度，各项检查指标基本恢复正常。有效为甲状腺疼痛或压痛明显缓解，甲状腺重大程度降低Ⅰ度，各项检查指标均有所改善。无效为未达上述标准或病情加重。

1.6 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用卡方检验比较两组临床疗效、不良反应、复发率等计数资料的差异，等级资料以秩和检验。采用t检验比较两组临床证候评分、症状改善时间、检验指标等计量资料的变化。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候评分比较 见表1。治疗1周与2周后，两组的中医证候评分均明显降低（P＜0.05），且观察组评分均较对照组降低更明显（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同时间比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

治疗2周3.93±1.14*△6.64±1.38*组别观察组对照组n 41 41治疗前14.21±3.12 13.82±3.04治疗1周8.19±2.05*△10.94±2.66*

2.2 两组治疗前后甲状腺功能生化指标及ESR水平比较 见表2。治疗2周后，两组的TSH值均较治疗前获明显升高，而FT3、FT4和ESR值均较治疗前获明显下降（均P＜0.05），且观察组在TSH升幅及FT3、FT4、ESR的降幅方面明显优于对照组（均P＜0.05）。

表2 两组治疗前后甲状腺功能生化指标及ESR水平比较（±s）

表2 两组治疗前后甲状腺功能生化指标及ESR水平比较（±s）

组别观察组（n=41）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后TSH（mIU/L）0.69±0.19 2.99±0.83**△△0.72±0.21 2.42±0.51**FT3（pmol/L）11.25±1.87 5.86±1.13**△△10.94±1.68 6.92±1.36**FT4（pmol/L）29.85±6.13 15.61±1.64**△△28.71±5.96 19.21±3.06**ESR（mm/h）43.12±6.96 13.95±3.21**△△41.99±6.53 16.21±4.19**

2.3 两组治疗前后炎症指标比较 见表3。治疗2周后，两组的血清hs-CRP、IL-6和TNF-α值均有明显下降（均P＜0.05），且观察组的降幅大于对照组，组间差异明显（均P＜0.05）。

表3 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

表3 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

组别观察组（n=41）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/mL）21.35±3.94 4.31±1.02**△△19.97±3.82 5.96±1.43**IL-6（ng/mL）289.55±26.74 98.71±11.09**△281.42±23.85 122.15±16.83**TNF-α（μg/L）71.59±7.85 26.04±5.11**△70.03±6.94 30.49±6.85**

2.4 两组治疗前后氧化应激指标比较 见表4。治疗2周后，两组的抗氧化力（SOD和TAOC）指标均明显升高，而MDA均明显降低（P＜0.05），且观察组SOD、TAOC水平的升幅及MDA水平的降幅均大于对照组（均P＜0.05）。

表4 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

表4 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

组别观察组（n=41）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后SOD（nU/mL）72.31±7.18 113.25±13.34**△△73.59±7.26 98.43±10.39**TAOC（U/mL）15.03±2.71 19.81±5.23**△15.31±2.82 16.74±4.12**MDA（nmol/mL）5.38±1.17 3.24±0.72**△△5.11±1.05 4.02±0.83**

2.5 两组SAT急性期症状改善时间比较 见表5。与对照组相比较，观察组的退热时间、疼痛消失时间、肿胀消失时间及ESR复常时间均明显缩短（均P＜0.05）。

表5 两组SAT急性期症状改善时间比较（d，±s）

表5 两组SAT急性期症状改善时间比较（d，±s）

注：与对照组比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组对照组n 41 41退热时间3.71±1.02△4.96±1.43疼痛消失时间4.93±1.58△6.17±1.82肿胀消失时间11.95±3.14△15.02±3.68 ESR复常时间14.43±1.62△16.89±2.17

2.6 两组中医证候疗效比较 见表6。观察组的证候疗效总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表6 两组中医证候疗效比较（n）

2.7 两组临床疗效比较 见表7。两组急性期总有效率差异无统计学意义，但观察组的临床控制率（46.34%）较对照组（21.95%）明显升高（P＜0.05）。

表7 两组临床疗效比较（n）

2.8 两组不良反应率比较 用药期间，观察组1例恶心，1例头痛，不良反应率为4.88%；对照组4例恶心呕吐，1例头痛，不良反应率为12.20%。两组均无肝肾损伤及血常规异常。组间不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.9 两组复发情况比较 随访6个月，观察组有1例（2.44%）复发，对照组有7例（17.07%）复发，观察组的复发率低于对照组（P＜0.01）。

3 讨 论

SAT属于炎症性自限性疾病，急性期（又称甲亢期）常具有明显颈前疼痛和肿痛等特征表现，且常伴发热、咽喉肿痛等症状，患者痛苦难耐［5］。西医治疗SAT急性期主要采取口服或静脉应用非甾体消炎药、糖皮质激素类药物为主，早期起效迅速，但用药量大、用药周期长，极易出现药物副作用及复发，小剂量用药、用药疗程短或过早停药对急性期SAT的疗效不理想，复发率较高［6］。近年来，中医药治疗SAT成为新热点和趋势，但尚未形成统一用药方案，在现有基础上完善或优化用药方案值得探讨。

SAT属于中医“瘿瘤”“瘿肿”及“瘿痛”等范畴，其发病多与外感风温及疫毒之邪密切相关。因风温、疫毒诸邪入侵脉络，久则化而为热，郁热日久则化生邪毒，内邪与外邪互结交蒸，呈阳热亢盛之势，遂致热毒壅盛而蕴积于颈前，发为本病。急性期多因时毒或风热入侵而伤及肺卫，形成正气与邪气交争，则致肺失之宣泄，导致发热、汗出，有因热毒上扰，累及咽喉，遂致咽喉肿痛等症。火性躁动，而心属火，二者相应则干扰心神，可见心悸、烦躁等症。复因甲状腺属任督二脉巡行之所，且为阳明经与少阳经联络之处，故发病时邪毒可累及少阳经与阳明经，故可见颈前疼痛或肿痛等［7-8］。因此，本病急性期多见热毒壅盛之证，治疗宜取清解疫毒、疏散风热之法，故本研究取柴葛解肌汤治疗。又因急性期SAT常有发热之症，热伏阴分和血分而伤阴，故在柴葛解肌汤原方基础上加以养阴之品。方中柴胡善疏肝解郁、和解表里，可升阳举陷并退热截疟；葛根解肌退热，既可外透肌肉热，又可内清郁热，并有生津止渴之功。柴胡与葛根配伍可解肌清热，共为君药。白芷祛风燥湿、消肿止痛，羌活祛风胜湿、解表散寒、消肿止痛，两药可助君药辛散发之功，并可止诸痛；黄芩泻火解毒、清热燥湿，既可清上焦之火、消肌表之热，又可消痈肿清咽喉，与柴胡相伍一清一散，清透并用，可除少阳之邪；升降相因，温寒并用，可升清阳而降浊阴，遂瘿瘤可消；金银花、蒲公英和牡丹皮清热解毒、凉血消痈，以上共为臣药，可助君药清热解毒，并可三阳兼治。佐以昆布利水消肿、软坚散结、祛痰消瘿；桔梗宣肺利咽，以利解表；白芍养血柔肝，大枣补益脾胃、益气养血，二者可防诸药疏散太过而伤阴；生姜散寒解表、化痰止咳，与大枣配伍可调营卫，和药性；山药平补肺胃脾肾，可防清热解毒之品伤及脾胃。甘草为使，调和诸药，并有缓急止痛之功。诸药配伍，有清热解表、辛凉解肌、消肿散结等功效，符合SAT急性期的病机。现代药理学研究表明，柴胡、黄芩、葛根等清热解毒类中药具有解热、抗炎、抗菌、调节免疫等作用，桔梗、山药还有抗氧化损伤等作用［9-10］；昆布可促进TSH的合成与分泌，抑制甲状腺肿大，契合SAT急性期病理生理特点［11］。

为避免长期使用寒凉类药物伤及机体阳气，本研究对SAT急性期患者使用柴葛解肌汤加减方治疗2周，并根据兼证随症加减。结果显示，观察组的退热时间、疼痛消失时间、肿胀消失时间及ESR复常时间均较对照组有明显缩短，治疗1周及2周后临床证候评分均明显低于对照组（P＜0.05），且观察组的证候疗效总有效率达100%，显著高于对照组的90.24%，整体证候疗效明显优于对照组（P＜0.05）。证实在西药治疗基础上加用柴葛解肌汤加减方更有利于缩短临床症状改善时间，促进各项症状体征的缓解及ESR复常。两组治疗2周后综合疗效的总有效率差异不显著，但观察组在临床控制方面具有明显优势，提示单纯西药治疗虽可获得良好的近期效果，但整体控制率不佳，而联用柴葛解肌汤加减方可进一步提高临床控制效果，这或对降低复发风险有积极意义。检测两组的甲状腺功能指标亦显示，观察组治疗后TSH升高与FT3、FT4、ESR下降程度均显著优于对照组（P＜0.05），说明柴葛解肌汤加减方联合西药能够改善SAT急性期患者的甲状腺功能状态，具有良好疗效。

目前，针对SAT的发病机制认识和解释不同，但大多认为与上呼吸道感染等有关，本研究中60例（73.17%）合并上呼吸道感染，且实验室检查亦显示血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子异常高表达，其中，hs-CRP升高多提示感染或组织损伤，IL-6过表达参与甲状腺损伤过程，TNF-α升高则可诱导甲状腺滤泡上皮细胞的异常生长与分化，加重甲状腺细胞损伤［12］。由此可见，SAT急性期与感染、炎症反应有关。本研究治疗2周后，观察组的血清hs-CRP、IL-6和TNF-α下降幅度较对照组更为明显（P＜0.05），提示柴葛解肌汤加减方在SAT的治疗方面具有较好的抗炎抗菌作用。氧化应激是由于部分伤害性物质或因素刺激，导致自由基生成过多而氧化物清除能力不足，或内源性抗氧化力下降，导致氧化与抗氧化作用失衡，引起的组织氧化损伤［13］。另有研究表明，机体氧化应激在SAT的发病过程中具有重要作用，且与甲状腺炎症及甲状腺功能减退等密切相关［14-15］。本研究中，观察组治疗后SOD、TAOC升高水平及MDA下降水平均明显优于对照组（P＜0.05），提示柴葛解肌汤加减方的应用更有利于控制氧化应激程度，这对SAT病情控制具有积极作用。随访6个月，观察组的复发率较之对照组明显降低，这与两组临床控制效果、甲状腺功能及炎症-氧化应激指标的改善结果相吻合，与许华等［16］研究结果相同。在不良反应方面，两组虽无显著性差异，但观察组仍有所降低，考虑为柴葛解肌汤加减方的应用能够更为迅速地缓解临床症状，降低复发率，可能在一定程度上减少非甾体消炎药和糖皮质激素类药物用量及用药时间，故减少其副作用。

综上所述，柴葛解肌汤加减方联合西药治疗SAT急性期疗效显著，能够促进临床症状及体征的缓解，减轻炎症-氧化应激反应，调节甲状腺功能指标及ESR的表达，降低复发风险，且具有良好的安全性，较单纯西医治疗更具优势。