氧化应激与白癜风黑素细胞相关性的研究进展

刘佳

摘要：白癜风是慢性皮肤病中的一种常见病，临床表现为黑素细胞的丢失或者损伤。在环境及遗传因素的作用下，白癜风患者体内的氧化与抗氧化失衡会导致活性自由基在局部微环境中大量积累，引起氧化应激，造成黑素细胞的损伤。从信号传导通路对黑素细胞氧化应激的影响、抗氧化物对黑素细胞氧化应激的影响、 miRNA对黑素细胞氧化应激的影响3个方面，阐述黑素细胞氧化应激的机制，为后期深入研究白癜风发病机制及治疗提供依据。

关键词：黑素细胞;氧化应激;信号通路

1 白癜风黑素细胞的研究概况

白癜风是慢性皮肤病中的一种常见病，全世界约有0.5%的人患这种皮肤病，主要表现为表皮黑素细胞的丧失或者脱色。因为该疾病直接显现在患者的皮肤上，给患者的生活和工作造成了严重的影响，所以患这类疾病的人群通常也伴有严重的心理疾病。人们经过长期的流行病学及遗传调研发现，在环境及遗传因素的作用下，白癜风患者体内的氧化与抗氧化失衡导致活性自由基在局部微环境中大量积累，引起氧化应激，造成黑素细胞的损伤[1]。对于特定的个体，体内发生氧化应激是白癜风皮肤损伤最早期的表现，氧化应激导致黑素细胞被破坏或者凋亡，诱导针对自身抗原的特异性免疫应答。

2 黑素细胞的氧化应激反应

氧化应激指的是机体在受到外界环境的有害刺激时，体内的活性氧自由基作为一种高活性分子会在体内迸发并积累，同时体内的抗氧化物就会对积累的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）进行清除。当刺激产生的活性氧自由基过多时，就会超出抗氧化的清除能力，机体内的氧化系统与抗氧化系统就会失去动态平衡，导致活性氧自由基对机体产生危害[2]。ROS主要包含H2O2·O2﹣、OH﹣，它们参与细胞内氧化反应，会使生物体内的营养物质（蛋白质、核酸）产生氧化作用。近年来，研究者研究氧化应激对白癜风的影响发现，与MDA、SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性相比，其对白癜风患者血浆活性有显著影响。由此可见，白癜风患者血浆中存在氧化与抗氧化的失衡，并且与稳定期相比，进展期血浆中的氧化与抗氧化失衡较为严重。此外，酪氨酸酶是酪氨酸代谢过程中的关键酶，但其在黑素细胞合成黑素的过程中又表现出一定能合成过氧化氢的二酚酶以及分解过氧化氢的过氧化氢酶活性，说明黑素的合成可能与高活性氧具有一定的关系。有研究者研究H2O2参与介导氧化应激在节段型白癜风的病因发现，在晚期白癜风患者的表皮中， H2O2及其浓度为正常人的1000～10000倍。综上所述，白癜风的发病机制及病情活动性均与氧化应激密切相关。

3 氧化应激对黑素细胞的影响机制研究

3.1 信号传导通路与氧化应激的关系

目前，研究抗氧化应激通路最重要的是Keap1/Nrf2/ARE 信号通路。当机体受到外界刺激时，体内的氧化应激作用就会被激活， Keap1/Nrf2/ARE信号通路可以调控能够减轻细胞损伤的一系列抗氧化蛋白的生成。 Nrf2是转录因子NF-E2相关因子2的简写，该因子也可作为机体应对滋生抗氧化应激的调节因子[3]。Nrf2一般在代谢及解毒旺盛的组织（肝脏、肾脏）中多有表达，同时在皮肤、消化道等暴露组织的细胞中也普遍表达。有研究人员研究白癜风的发病机制发现，该病的发生与Nrf2启动子区650基因多态性有密切联系。研究人员采用激光共聚焦显微镜观察白癜风患者皮损处Nrf2的定位及表达情况，结果在胞浆中发现了Nrf2。通过该现象可以看出，在白癜风患者皮损处， Nrf2入核明显减少。该研究表明，黑素细胞功能的损伤很有可能就是因为白癜风患者黑素细胞中的Nrf2转录活性受到抑制。通过上述相关研究发现， PKC、MAPK、PI3K 3种蛋白激酶与Nrf2磷酸化的代谢途径异常也可以引发白癜风。综上可知， Keap1/Nrf2/ARE信号通路与白癜风的发病有紧密联系。

3.2 抗氧化物对黑素细胞氧化应激的影响

白癜风的发病原因主要是黑素细胞的氧化与抗氧化的失衡，所以抗氧化治疗是临床治疗白癜风的一种常规手段。α-硫辛酸是一种既能溶于水又能溶于脂的抗氧化剂，不仅可以清除多余的活性氧和自由基，还可以加强内源性抗氧化剂的生成，提高机体的抗氧化能力。近年来，丁书红等[4]发现α-硫辛酸在糖尿病及其并发症、缺血再灌注、心血管疾病和认知障碍性疾病的预防和治疗中有着重要的作用。同时，也有研究证实，α -硫辛酸在临床治疗白癜风患者的过程中可以很好地改善白斑。此外，阿司匹林也具有很好的抗氧化活性，有研究报道，阿司匹林可以对某些发病机制与氧化应激相关的疾病起到良好的治疗作用。Zailaie[5]将32例白癜風患者随机分为两组，让对照组口服安慰剂，试验组口服阿司匹林（300 mg/d），12周后，将两组患者的外周血单核细胞经过 LPS刺激后发现，与对照组相比，试验组患者外周血单核细胞中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α指标显著降低。同时观察临床现象发现，试验组中的白癜风患者病情没有继续加深，且有2例患者完全复色。我国古代就有外用或口服栀子治疗白癜风的记载，栀子是我国一味传统的中药，其果实的有效成分为栀子苷，栀子苷是一种环烯醚萜苷类化合物，具有较强的抗氧化作用。栀子苷可以通过增强SOD、CAT等抗氧化酶的活性来减少ROS的积累，进而避免因氧化应激导致的细胞凋亡。根据栀子苷的研究发现，模拟H2O2诱导氧化损伤，栀子苷可以促进Akt的磷酸化，使PI3K-Akt信号通路活化，进而对抗凋亡蛋白Bcl-2的表达与促凋亡蛋白Bax的表达产生影响，达到抑制细胞凋亡的目的。此外，对栀子苷下游的信号通路研究发现， PI3K的抑制剂可以影响栀子苷对细胞活力、细胞凋亡率及抗氧化酶活性的作用，表明栀子苷发挥抗氧化作用的信号通路是PI3K-Akt信号通路。

3.3  miRNA在黑素细胞氧化应激反应中的作用

miRNAs是一类大小为21～25 nt的小型RNA分子，其可以在转录后对靶mRNAs进行降解或者抑制，进而调节靶 mRNAs所对应的基因。近年来， miRNAs对各种与氧化应激相关的疾病调控机制的影响成为研究者研究的热点。近年来，已有不少研究发现， miRNAs的表达在白癜风患者血清及皮损中与正常人的不同。有人在试验中对白癜风患者外周血单核细胞中的miRNAs采用荧光实时定量PCR时发现， miR-4712-3p、miR-3940-5p的表达异常。同时还有研究发现，白癜风的发病与miR-196-a-2的单核苷酸多态性也有密不可分的关系。张莹[6]采用miRNA芯片技术研究外源过氧化氢处理对白癜风中黑素细胞系PIG1中miRNAs的影响，结果发现， miR-93、miR-320b、miR-423-5p在黑素细胞中的表达具有显著差异。聚合酶链反应检测结果显示，只有 miR-423-5p的表达水平与miRNA芯片结果一致。 Sahoo等[7]研究发现，白癜风皮损miR-211表达水平显著下降， miR-211可以靶向结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1基因的3'非翻译区，使过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子基因表达水平上调，这样就使线粒体氧化磷酸化复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的水平下降，导致线粒体的结构被破坏，能量代谢发生异常，促使体内ROS水平升高，而大量ROS累积则使黑素细胞核的DNA被破坏，刺激机体发生自身免疫反应，产生大量的促炎因子及抗黑色素合成的细胞因子，最终对白癜风的发生产生作用。

4 结语

白癜风对患者的生活产生了严重影响，所以研究白癜风的发病机制及探索有效的治疗方法很有必要。目前，已知白癜风的发病与黑素细胞的氧化应激有着密切联系，所以在此基础上，新兴的抗氧化靶向治疗为白癜风的治疗提供了新的方向，同时也可以从氧化应激的信号通路研究中寻找激活通路的物质。近年来，通过研究miRNAs参与白癜风的发病机制寻找不同的治疗方法，为白癜风的治疗及预防提供了新的思路。

[参考文献]

[1]黄也.PDGFRα在人黑素细胞氧化应激损伤中的作用和机制研究[D].西安：第四军医大学，2015.

[2]贾浩，段琛，王涌，等.白癜风靶向抗氧化治疗的研究进展[J].四川医学，2020（6）：644-648.

[3]赵晓菲，刘国艳.白癜风氧化应激发病机制的研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志，2016（3）：189-191.

[4]丁书红，石家绮，赵文娥，等.α-硫辛酸对黑素细胞氧化应激下的保护作用及抑制自噬机制的研究[J].临床皮肤科杂志，2019（6）：346-351.

[5]ZAILAIE M Z.Decreased proinflammatory cytokine production by peripheral blood mononuclear cells from vitiligo patients following aspirin treatment[J].Saudi Medical Journal，2005（5）：799-805.

[6]张莹.miR-423-5p调控过氧化氢诱导下人黑素细胞氧化损伤的机制研究[D].西安：第四军医大学，2011.

[7]SA HOO A，LEE B，BONIFACE K，et al.MicroRNA-211 regulates oxidative phosphorylation and energy metabolism in human vitiligo[J].Journal of Investigative Dermatology，2017（9）：1965-1974.