两例膀胱副神经节瘤报告

陈茂刚，王绍勇

(1临沂市第三人民医院，山东 临沂 276300；2山东大学第二医院，山东 济南 250033)

膀胱副神经节瘤起源于膀胱肌纤维间的嗜铬副交感神经节细胞，为少见肿瘤，其约占膀胱肿瘤的0.06%，占全部副神经节瘤的比例低于1%[1]。其常见症状呈多样性：尿频、高血压、血尿、心悸等[2]。现结合本院收治的2例典型病例及文献总结如下。

1 临床资料

患者1，女，51岁，因“间断性肉眼血尿10 d”于2013-10-07来本院就诊。既往高血压病史3年，口服“尼福达、拜新同”控压，效果可，自诉排尿时偶有心慌、头晕表现，泌尿系B超及强化CT均示膀胱左侧壁占位(见封二图1)。膀胱镜检查示：膀胱左侧壁可见一大小约4 cm×5 cm肿物，蒂短，表面白色坏死组织。肾上腺CT未见明显异常，肾上腺髓质全身显像未见异常。实验室检查示：尿常规WBC(++++)，外周血去甲肾上腺素4781.32 pg/mL，多巴胺346.5 pg/mL。因患者血压及血糖均较高，入院后给予患者降糖、控制血压、扩血管、补充血容量处理，积极术前准备，排除手术禁忌后于2013-10-21行膀胱部分切除术，术中未见明显血压波动。术后病理示：可见密集排列的多边形和梭形肿瘤细胞被纤维间质分隔成小巢，肿瘤浸润到肌层，直至膀胱外膜，但黏膜层清晰(见封二图2)；结合左髂外动脉旁淋巴结查见转移癌，符合恶性副神经节瘤表现。免疫组化显示CD56(+)，CgA(+)，S-100(+)，Syn(+)，CK20(-)，CK516(-)，CK7(-)，Ki67阳性肿瘤约占10%(见封二图3)。根据2010年美国癌症联合委员会的膀胱副神经节瘤TNM分期标准，符合T3bN2M1。考虑患者为恶性副神经节瘤，术后给予患者三维适形放射治疗，术后2周复查激素指标示：外周血去甲肾上腺素500.36 pg/mL，多巴胺832.65 pg/mL，尿液VMA 9.32 mg/d。

患者2，女，68岁，因“尿频、尿急4年余，查体发现膀胱占位3 d”于2014-12-12入院。既往有高血压病史2年，间断口服降压药物，血压控制可；冠心病10年，口服“阿司匹林、曲美他嗪”治疗。膀胱镜检查示：肿物位于膀胱右侧输尿管口上方1 cm，表面光滑，广基，肿物周围膀胱粘膜正常(见封二图4)，因膀胱镜观察肿瘤形态初步考虑良性病变，未行膀胱CT检查。尿常规：隐血(+++)，红细胞60.00 μL/L；肾上腺CT未见明显异常。外周血儿茶酚胺水平未查。给予控制血压，停服阿司匹林后于2014-12-15行膀胱部分切除术，术中未见明显血压波动。术后病理示：肿瘤细胞呈巢团状分布，巢团之间可见纤维结缔组织分隔，胞浆呈明显的嗜碱性，类似肾上腺髓质，组织表面可见尿路上皮，肿瘤位于膀胱壁肌层(见封二图5)。免疫组化示：CD56(+)，CgA(+)，S-100(±)，Syn(+)，CK18(±)，CK20(-)，CK(-)，CK7(-)，Ki67散在个别细胞阳性。术后2周行激素检查示：外周血去甲肾上腺素 478.31 pg/mL，尿液VMA 8.76 mg/d，术后随访1年半，未见肿物复发。

2 讨论

副神经节瘤来源于神经嵴，起源于外胚母细胞，属APUD系列，最常见于肾及肾上腺周围、腹主动脉两旁、输尿管末端膀胱壁、颈动脉球等处，女性多于男性。膀胱内副神经节瘤多由肾上腺以外的嗜铬细胞瘤或副神经节发生发展而来，临床并不常见。膀胱副神经节瘤具有独特的发展方式，小巢的副神经节组织可能沿着主动脉轴生长，一直延续到骨盆区域，最后迁移到膀胱壁发展为膀胱内副神经节瘤，其通常局限于膀胱顶部及三角区，平均发病年龄较低，其中高发年龄段位于青春期和30岁左右(17%患者小于15岁)，和肾上腺副神经节瘤在女性发病率较高相比，膀胱副神经节瘤没有明显的性别差异。膀胱副神经节瘤的典型症状是排尿过程中或排尿终末出现头痛、头晕、心悸、胸闷、出汗及血压升高，排尿后能逐渐缓解，但这种发作性血压升高往往持续时间很短，例如患者1自诉排尿时偶有心慌、头晕表现，持续时间大约1 min，这是由于膀胱壁伸张与收缩刺激肿瘤分泌儿茶酚胺所致。这些症状也可能在排便、性活动、射精或进行膀胱镜检查时触发。大约55%～60%的膀胱副神经节瘤患者存在无痛性血尿的表现，但大部分为微观性质的，肉眼无法辨识。本组患者1为肉眼血尿，症状较重，患者2为镜下血尿，排尿时不易察觉，但二者均存在血尿情况，这对于结合其他症状诊断膀胱副神经节瘤具有重要意义。

膀胱肿瘤的检查通常选用最直观的膀胱镜，但其意义有限，除非有必要的药物和仪器，才可行膀胱镜检查和膀胱冲洗，因其可引起极大的血压变化，甚至危及生命。膀胱镜下活检是不推荐的，因为其阳性率较低、存在出血的风险和可能诱发高血压危象[3]。随着技术的发展，一种新的检测方法131I-MIBG(碘苄基胍)应用于诊断膀胱副神经节瘤，因其有较高的敏感性和特异性。当怀疑为膀胱副神经节瘤且激素检查处于正常值范围内时，应行131I-MIBG检查。血、尿儿茶酚胺及其代谢产物VMA可用于膀胱副神经节瘤的定性诊断。研究发现，大多数患者均存在尿液VMA>9.0 mg/24h或尿液肾上腺素>80 μg/24h及血浆肾上腺素>20 μg/24h[4]。术前定性定量分析与定位诊断需结合在一起才能在诊断膀胱副神经节瘤过程中做到尽可能的减少误诊及漏诊率。

最近的数据显示，大约25%～30%的膀胱副神经节瘤患者存在家族遗传性[5-6]，在NF1、ret、VHL、SHDB、SDHL和SDHD上的基因突变与膀胱副神经节瘤有关。为此，建议两位患者直系家属均应行筛除检查。患者1直系家属中经膀胱镜及激素筛查，发现其父患有膀胱副神经节瘤，给予手术处理，术后病理证实为恶性膀胱副神经节瘤；患者2直系家属中未见膀胱副神经节瘤的发生。

膀胱副神经节瘤的治疗以手术切除肿瘤为主，最常见的为膀胱部分切除术(68.9%)，对于局部晚期患者的其他治疗方式包括经尿道膀胱肿瘤切除术(19.8%)和根治性膀胱切除术(11.3%)[2]。由于血、尿儿茶酚胺水平的慢性持续性升高，使血管容积明显减少，所以术前须行扩容处理，否则术中或术后会导致低血压乃至休克的发生。通常使用α-受体阻滞剂-酚苄明，同时可联合应用β-受体阻滞剂，后者可抵消前者引起的心动过速反应，术中静脉输注酚苄明和硝普钠可作为术中发生高血压危象的治疗方式[7]。膀胱副神经节瘤的临床分期类似于尿路上皮癌的分类方式-TNM分期，病理T分期是影响预后的重要因素。有报道称，患者临床分期≥T3时肿瘤复发、转移的风险较大；当患者处于T1或T2期时可将肿瘤完整切除，复发率及转移率极低。有调查发现，良性膀胱副神经节瘤的5年生存率较高，大约在95%左右[8]。

术后的随访及检测至关重要。术后24 h儿茶酚胺及其代谢产物要检测2周，如果水平是正常的，则切除的膀胱副神经节瘤被认为是完整的[9]。患者1术后2周激素检查指标均正常，术后每3个月复查一次膀胱镜，随访2年，未见明显异常，嘱患者随访时间延长至每半年1次；患者2术后2周激素检查指标显示正常，每半年复查1次膀胱镜，随访1年半，未见肿瘤复发。此外，必须注意预后不良的情况，如：体积较大的肿瘤、晚期(≥T3)、多灶性肿瘤、DNA多倍体和CgA的表达。运用131I-MIBG的放疗方案对于晚期恶性膀胱副神经节瘤具有很好的疗效，但并不是所有的患者均可行131I-MIBG放疗方案，这取决于静脉注射药物后肿瘤是否能吸收足够的放射性药物[10]。就转移性的膀胱副神经节瘤而言，手术治疗是很少有疗效的，但其可通过减少并发症(如高血压)和肿瘤负荷来延长患者的生存期，同时辅助性治疗需要参与进来。因此，要根据患者本人的状态及临床表现拟定不同的治疗方案。

终身随访检测晚期肿瘤的复发是必要的。应定期规律地行膀胱镜检查、血浆或尿液儿茶酚胺水平和影像学检查(CT和131I-MIBG等)。然而，检查的频率未有明确的规定，笔者建议对于行膀胱部分切除术的早期肿瘤患者每年复查1次，晚期肿瘤患者应3个月复查1次，严格做到术后密切观察随访。

综上所述，膀胱副神经节瘤是一类罕见的膀胱肿瘤，因其症状及临床表现无特异性，极易漏诊或误诊。在诊断疾病的过程中，症状、实验室检查、病理检查和影像学检查的结合非常重要。定性和定位检查必不可少，术前严格检测血压和术后严密随访是治疗该病的关键。随着发病机制研究的完善，对该病的诊断和治疗将达到新的水平，无论是患者还是医生，都将更加受益。