降钙素原对尿源性脓毒血症早期诊断价值的meta分析*

王 璨，胡雪莲，赵 语△

(1.重庆医科大学附属大学城医院药学部 401331；2.陆军军医大学第二附属医院药学部，重庆 400037)

脓毒血症是全球危重患者死亡的主要原因之一[1]。据统计，2020年脓毒症病例已经增加至4 890万例，其中1 100万例死亡，占全球死亡总数的19.7%[2]。尿源性脓毒血症占脓毒血症病例的20%～30%，其发病率和病死率高于其他脓毒血症[3]。诊断滞后是导致尿源性脓毒血症病死率高的主要原因之一[4]，故尿源性脓毒血症早期诊断的意义重大。对尿源性脓毒血症的诊断依据主要是尿、血及结石的细菌培养结果和早期临床体征。然而，细菌培养耗时较长，且培养阳性率较低。此外，尿源性脓血毒症的早期临床体征，如发热、心动过速和血压变化等均是非特异性的，其变化受到诸多因素的影响。生物标志物的检测方便快捷，如果可以用于尿源性脓毒血症的早期诊断，可以给予更及时和更合适的抗生素治疗[5]。降钙素原(PCT)为灵敏度、特异度均较高的炎症指标，在尿源性脓毒血症患者中可迅速升高，而在非感染性炎症或局部感染的患者中则无变化或仅轻度升高[6]。本研究纳入33篇PCT诊断尿源性脓毒血症的相关文献，进一步评价PCT对尿源性脓毒血症的诊断价值，为临床应用提供参考数据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索数据库PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(CBM)及所纳入文献的参考文献。检索时间为各数据库创建至2021年6月7日。英文检索词为“procalcitonin”“PCT”“urosepsis”，中文检索词为“降钙素原”“尿源性脓毒性症”“尿脓毒症”。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究目的为探讨PCT作为尿源性脓毒血症的诊断价值；(2)研究对象为诊断为尿源性脓毒血症的成人患者，且患者进行了PCT检测；(3)通过文献中的数据可以直接或间接得到四格表。排除标准：(1)非英文及中文文献；(2)会议摘要和综述。

1.3 资料提取

提取资料包括作者、发表年份、研究类型、研究人数、研究对象、尿源性脓毒血症的诊断标准、PCT阳性临界值、PCT检测时间等。

1.4 文献质量评价

两名研究者根据RevMan5.3所提供的QUADAS-2风险评估标准以双盲的形式评价纳入研究的质量。当遇到意见不统一时，由第三位研究者加入协助解决。

1.5 统计学处理

采用Stata15.0软件进行数据分析，采用双变量随机效应模型合并灵敏度、特异度，受试者工作特征(ROC)曲线评估整体诊断准确性。λ、θ和β是ROC的估计参数，其中λ是诊断优势比(DOR)的自然对数，数值越大诊断准确性越高；θ是灵敏度对数与1-特异度对数的平均值；β是定义曲线形状的参数，等于或接近0表示曲线是对称的[7]。通过I2对异质性进行评价，若I2≤50%，P≥0.1则各研究间存在的异质性可以接受；若I2>50%，P<0.1则各研究间的异质性较大，通过meta回归分析和亚组分析探讨异质性来源。采用Deeks漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

检索到相关文献共854篇，排除重复文献后确定文献有596篇。再通过阅读题目和摘要后得到89篇相关文献。进一步精读相关文献，最后纳入文献33篇。流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献纳入流程图

表1 纳入文献基本特征表

续表1 纳入文献基本特征表

SIRS：全身炎性反应综合征；qSOFA：快速序贯器官衰竭评分。

2.2 文献质量评价

所纳入的33项研究中12项研究[8,11-12,15,17,21,28,31,35,38-40]为前瞻性研究，其余均为回顾性研究。大多数研究均纳入了连续或随机的病例，避免了不恰当的排除。除其中一项研究[39]外，其余研究均可正确区分尿源性脓毒血症。但所纳入研究仍然存在一定风险，因为所纳入的大部分研究[8-20,22-25,27-28,30,32,35-36,39-40]阈值没有事先确定。

2.3 meta分析结果

ROC曲线的β为0.05，λ为4.15，说明其整体诊断准确性高，见图2。合并灵敏度为0.89(0.85，0.92)、I2=84.78%，合并特异度为0.89(0.84，0.92)，I2=90.80%。所纳入的研究间存在较大的异质性，meta回归分析结果显示：研究类型、研究人群和是否事先确定阈值的灵敏度与特异度比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明以上因素可能为异质性来源，见图3。亚组分析显示，当PCT为2.0～2.5 ng/mL时，灵敏度和特异度均最高，整体诊断准确性最好(λ=4.99)，见表3。

图2 ROC曲线

表3 亚组分析

a:P<0.05。

2.4 发表偏倚分析

采用Deeks漏斗图评价发表偏倚，结果显示P=0.61，说明漏斗图对称，无发表偏倚，证明此meta分析的结果是可靠的，见图4。

图4 Deeks漏斗图

3 讨 论

目前对于脓毒血症的定义已更新，诊断标准推荐使用序贯器官衰竭评分(SOFA)和qSOFA[41]。虽然SOFA和qSOFA用于诊断脓毒血症特异度高，但灵敏度较低，在此之前所用的SIRS标准则与之相反[42]。本研究发现PCT用于诊断尿源性脓毒血症的灵敏度和特异度均高，且在2.0～2.5 ng/mL时诊断准确度最高。该结果与既往研究一致[43]，可供临床参考。但本研究存在明显异质性，在解释结果时是不可忽略的。通过meta回归分析发现在研究人群中存在明显差异，其原因可能是纳入研究的人群不同，且有2项研究[13,17]的对照人群为健康人，对于病例对照研究，若对照人群是正常健康人，则会产生极端值，造成很大的异质性。异质性的潜在来源可能还有研究类型和是否事先确定阈值。结果显示在前瞻性研究和回顾性研究之间，PCT在尿源性脓毒血症诊断中的灵敏度、特异度均有明显差异，表明不同的研究设计可能影响试验的准确性。此外，一些研究[8-20,22-25,27,28,30,32,35-36,39-40]没有事先确定阈值，而是使用了最佳的阈值，这可能引起诊断准确性的误差。

PCT检测方便快速是其用于尿源性脓毒血症早期诊断的重要优势之一，本研究中PCT的检测时间大多数为术后24 h内或入院时，与细菌培养相比极大地缩短了诊断时间，可以实现快速诊断。PCT另一个重要优势是可指导患者的个体化抗生素治疗[44]，其水平与感染的严重程度相关，在其指导下可及时行抗生素降阶梯治疗，缩短抗生素治疗疗程，减少抗生素暴露和不良反应，并提高患者生存率，缩短住院时间和费用[45-46]。且有研究发现PCT与病原体种类具有一定的关系，可用于指导抗生素的选择[47]。

本研究也存在不足之处:(1)本次研究纳入文献仅限中英文，未纳入未发表的数据，可能会造成发表偏倚；(2)纳入的大多数研究样本量较小，可能会降低研究的准确性。后续应针对不足之处进行深入研究。